文獻(xiàn)解讀：CPX4-鐵死亡軸在調(diào)節(jié)濾泡輔助T細(xì)胞穩(wěn)態(tài)中的核心作用

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)院劉爭教授團(tuán)隊(duì)、昆士蘭大學(xué)余迪教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)華山醫(yī)院張文宏教授團(tuán)隊(duì)、上海交通大學(xué)仁濟(jì)醫(yī)院沈南教授團(tuán)隊(duì)等共同合作完成首個(gè)具有創(chuàng)新性和原創(chuàng)性重大研究成果，其闡明了硒蛋白GPX4特異性調(diào)控濾泡輔助性T（TFH）細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的新機(jī)制，并首次證實(shí)補(bǔ)硒可顯著上調(diào)T細(xì)胞內(nèi)GPX4水平促進(jìn)TFH細(xì)胞功能，進(jìn)而促進(jìn)健康人群接種疫苗后的抗體分泌水平，提高疫苗免疫作用。相關(guān)研究成果已發(fā)表在國際頂級(jí)免疫學(xué)期刊《Nature Immunology》（自然雜志子刊，IF：25.606，JCR 1區(qū)）。

圖1｜國際知名期刊《Nature Immunology》（IF:25.606，JCR1區(qū)）
 

目前，預(yù)防病毒感染最有效的手段之一就是疫苗接種，其核心機(jī)制是通過誘導(dǎo)T_FH細(xì)胞介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答，進(jìn)一步產(chǎn)生保護(hù)性抗體及免疫記憶。但是，如何通過干預(yù)T_FH細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答，提高疫苗的免疫保護(hù)力，一直都是科學(xué)家們努力探索的方向。

然而目前臨床上仍無有效方法調(diào)控T_FH細(xì)胞，究其原因，在于維持T_FH細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)機(jī)制尚不明確。因此，明確T_FH細(xì)胞分化及死亡機(jī)制，是開發(fā)新型疫苗和提高疫苗保護(hù)力的關(guān)鍵。

2017年，研究團(tuán)隊(duì)初步發(fā)現(xiàn)人體可以通過補(bǔ)充硒元素特異性激活T_FH細(xì)胞功能，且對(duì)其他T細(xì)胞亞群無顯著性影響。這個(gè)有趣的發(fā)現(xiàn)提示研究者：硒元素與T_FH細(xì)胞亞群存在某種神秘的關(guān)聯(lián)，可能是解密硒調(diào)控免疫功能的關(guān)鍵突破點(diǎn)。

研究者在進(jìn)一步研究后發(fā)現(xiàn)，T_FH細(xì)胞存在一種不同于其他T細(xì)胞亞群的新型細(xì)胞程序性死亡方式-鐵死亡（ferroptosis）。其中，TCR （T細(xì)胞抗原受體）和PD-1/L1共同作用是誘發(fā)T_FH細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)ROS水平顯著上升、從而發(fā)生鐵死亡的關(guān)鍵因素。

▲鐵死亡的主要機(jī)制是，在二價(jià)鐵或酯氧合酶的作用下，催化細(xì)胞膜上高表達(dá)的不飽和脂肪酸，發(fā)生脂質(zhì)過氧化，從而誘導(dǎo)細(xì)胞死亡；此外，還表現(xiàn)為抗氧化體系（谷胱甘肽GSH和谷胱甘肽過氧化物酶4-GPX4）的表達(dá)量的降低。

另外，研究證實(shí)，硒蛋白GPX4是清除生物膜上脂質(zhì)ROS的主要蛋白酶，是鐵死亡至關(guān)重要的調(diào)節(jié)因素。研究者在T細(xì)胞特異性缺失GPX4小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，GPX4缺陷小鼠體內(nèi)T_FH細(xì)胞數(shù)量和比例均顯著低于正常小鼠，導(dǎo)致B細(xì)胞功能缺陷，無法產(chǎn)生高親和力保護(hù)性抗體。

但是，通過補(bǔ)充硒元素能有效提高T細(xì)胞內(nèi)GPX4水平。基于對(duì)機(jī)制的研究，研究者設(shè)計(jì)了一項(xiàng)補(bǔ)硒干預(yù)人群疫苗接種效果的臨床試驗(yàn)。60名健康成年志愿者被隨機(jī)分成補(bǔ)硒組（30天的補(bǔ)硒（200 μg硒/天））和對(duì)照組（正常飲食），然后，所有志愿者接種當(dāng)季流感疫苗。研究人員發(fā)現(xiàn)補(bǔ)硒組志愿者的免疫細(xì)胞中的GPX4水平顯著上調(diào)，會(huì)進(jìn)一步激活T_FH細(xì)胞功能，并顯著促進(jìn)了疫苗接種后的中和抗體滴度。

圖2｜免疫印跡實(shí)驗(yàn)步驟及成像結(jié)果

成像結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)CD4⁺ T細(xì)胞中，對(duì)照組與補(bǔ)硒組GPX4蛋白的表達(dá)水平，對(duì)照組的水平保持穩(wěn)定，補(bǔ)充硒后， GPX4 表達(dá)水平上調(diào)

文章中，通過Western Blot實(shí)驗(yàn)對(duì)CD4⁺ T 細(xì)胞GPX4蛋白表達(dá)水平進(jìn)行成像檢測，其實(shí)驗(yàn)成像檢測系統(tǒng)為博鷺騰GelView 6000 Pro全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光成像系統(tǒng)。

該研究為人們對(duì)于細(xì)胞程序性死亡方式和T_FH細(xì)胞穩(wěn)態(tài)調(diào)控提供了新視野和新的認(rèn)知。并且為人類可以通過科學(xué)補(bǔ)充硒元素來提高人體抗體免疫反應(yīng)的方式提供了新的重要依據(jù)。特別是在目前全球新冠疫苗大規(guī)模接種的大背景下，本研究對(duì)提高新冠疫苗的免疫保護(hù)力、優(yōu)化新冠疫苗接種效果具有重要的科學(xué)意義和臨床價(jià)值。

參考文獻(xiàn)：https://doi.org/10.1038/s41590-021-00996-0