Evosep在FFPE 腫瘤活檢臨床生物標(biāo)志物定量的靈敏度研究中的應(yīng)用
標(biāo)題：High-Field Asymmetric Waveform Ion Mobility Spectrometry and Parallel Reaction Monitoring Increases Sensitivity for Clinical Biomarker Quantitation from Formalin-Fixed, Paraffin-Embedded Tumor Biopsies
期刊：bioRxiv
發(fā)表日期：2022- 02-10
Abstract:
Mass spectrometry-based targeted proteomics allows objective protein quantitation of clinical biomarkers from a single section of formalin-fixed, paraffin-embedded (FFPE) tumor tissue biopsies. We combined high-field asymmetric waveform ion mobility spectrometry (FAIMS) and parallel reaction monitoring (PRM) to increase assay sensitivity. The modular nature of the
FAIMS source allowed direct comparison of the performance of FAIMS-PRM to PRM. Limits of quantitation were determined by spiking synthetic peptides into a human spleen matrix. In addition, 20 clinical samples were analyzed using FAIMS-PRM and the quantitation of HER2 was compared with that obtained with the Ventana immunohistochemistry assay. FAIMS-PRM improved the overall signal-to-noise ratio over that from PRM and increased assay sensitivity in FFPE tissue analysis for four (HER2, EGFR, cMET, and KRAS) of five proteins of clinical interest. FAIMS-PRM enabled sensitive quantitation of basal HER2 expression in breast cancer samples classified as HER2 negative by immunohistochemistry. Furthermore, we determined the degree of FAIMS-dependent background reduction and showed that this correlated with an improved lower limit of quantitation with FAIMS. FAIMS-PRM is anticipated to benefit clinical trials in which multiple biomarker questions must be addressed and the availability of tumor biopsy samples is limited.
研究背景
在靶向治療中，主要藥物靶點(diǎn)的表達(dá)水平通常與患者對(duì)治療的臨床反應(yīng)相關(guān)，因此可作為預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物�；顧z樣本中蛋白質(zhì)生物標(biāo)記物的定量分析通常用于評(píng)估臨床用藥的藥效學(xué)效果。IHC是臨床試驗(yàn)中藥效學(xué)評(píng)估的標(biāo)準(zhǔn)方法，但I(xiàn)HC方法存在一定的局限性�；谫|(zhì)譜（MS）的選擇性反應(yīng)監(jiān)測(cè)靶向蛋白質(zhì)組學(xué)（SRM）已成為克服IHC局限性的一種有前途的蛋白質(zhì)定量技術(shù)。
在使用基于SRM的HER2測(cè)量的臨床試驗(yàn)報(bào)告中，預(yù)測(cè)曲妥珠單抗療效的HER2表達(dá)水平的臨床臨界值由SRM讀數(shù)確定。SRM方法具有高靈敏度，然而，在分析高復(fù)雜性臨床樣本時(shí)，SRM方法的靈敏度會(huì)受到影響，目前已通過(guò)使用平行反應(yīng)監(jiān)測(cè)（PRM）來(lái)利用高分辨率質(zhì)量分析儀來(lái)解決。當(dāng)分析中存在高水平的非特異性背景信號(hào)時(shí)，PRM是有利的，這在涉及福爾馬林固定石蠟包埋（FFPE）腫瘤活檢的臨床分析中是常見(jiàn)的。迄今為止，F(xiàn)AIMS在PRM的Orbitrap儀器上的應(yīng)用已存在，但沒(méi)有對(duì)FAIMS的益處進(jìn)行廣泛描述。在此，作者對(duì)FAIMS-PRM方法進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)估，該方法結(jié)合離子遷移率和高分辨率Orbitrap質(zhì)量分析儀，以實(shí)現(xiàn)腫瘤臨床研究中關(guān)鍵生物標(biāo)記物的高靈敏度定量。
研究方法
1. 合成肽制劑
所有肽都是由生物化學(xué)公司合成的輕肽和重肽對(duì)。重肽用C末端R[13C615N4]或K[13C615N2]標(biāo)記，同位素富集率大于99%。對(duì)于半胱氨酸，使用氨基甲基化半胱氨酸。通過(guò)HPLC進(jìn)一步純化合成肽，以達(dá)到95%以上的純度，并通過(guò)氨基酸分析驗(yàn)證凈肽含量。
2. 臨床樣品制備
來(lái)自乳腺癌患者的FFPE腫瘤活檢樣本，由認(rèn)證醫(yī)學(xué)病理學(xué)家在機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)批準(zhǔn)下收集。每個(gè)樣本制作三個(gè)組織切片，用于蘇木精和伊紅（H＆E）染色、HER2 IHC和激光顯微切割（LMD）。
3. 圖像分析和LMD
研究病理學(xué)家對(duì)H＆E染色的玻片進(jìn)行激光顯微切割腫瘤上皮的病理學(xué)評(píng)估，這些玻片在掃描儀上用光學(xué)掃描鏡進(jìn)行數(shù)字成像。HALO AI用于對(duì)載玻片進(jìn)行分類(lèi)和注釋?zhuān)灾笇?dǎo)腫瘤上皮的LMD。
4. LC-MS分析的樣品處理
從載玻片上采集的顯微解剖組織樣品在0.1%RapiGest中溶解，在95°C下孵育90分鐘，在37°C下與氯乙酰胺烷基化，然后進(jìn)行過(guò)夜胰蛋白酶消化。
5. LC-MS數(shù)據(jù)采集
脫鹽樣品（1.2µg）與合成同位素標(biāo)記肽（6 fmol）結(jié)合。將該混合物的六分之五裝載到EvoTip上，然后使用EvoSep One nanoLC系統(tǒng)分離，該系統(tǒng)與帶有FAIMS-PRO接口的Orbitrap Fusion Lumos質(zhì)譜儀耦合。肽在44 min梯度上從7%到30%乙腈（柱上）以500 nL/min的流速洗脫。FAIMS-PRM實(shí)驗(yàn)采用高能碰撞離解（HCD）碎裂，隔離窗口為0.7質(zhì)量電荷比（m/z），目標(biāo)自動(dòng)增益控制為1E6離子，最大注入時(shí)間為100 ms。串聯(lián)ms（ms/ms）掃描是在質(zhì)心模式下使用Orbitrap探測(cè)器獲得的，分辨率為30K，分辨率為200 m/z。FAIMS以標(biāo)準(zhǔn)分辨率運(yùn)行，沒(méi)有額外的FAIMS氣體。
6. 數(shù)據(jù)分析
PRM數(shù)據(jù)使用Skyline，采用高選擇性提取進(jìn)行分析。通過(guò)手動(dòng)分析，比較內(nèi)源性肽和參考肽的共溶率和片段離子比率，確定存在干擾的片段離子。任何顯示干擾的片段離子都被標(biāo)記，并在定量中省略。
研究結(jié)果及討論
1. 將FAIMS集成到PRM方法中
在這項(xiàng)研究中，作者選擇了代表HER2、EGFR、ER、cMET和KRAS的10個(gè)肽。為了確定傳輸最大離子通量的最佳FAIMS CV，在直接注入合成肽的情況下，掃描每個(gè)前體的CV范圍。EGFR IPLENLQIIR[M+2H]2+前體的最佳透射率在–62至–58 V之間，最大強(qiáng)度的一半為–72至–52 V（圖1A）。將每個(gè)前體確定的最佳CV值集成到最終計(jì)劃的PRM方法中，10種肽的FAIMS CV范圍為–28至–58 V。此外，作者還對(duì)前驅(qū)體隔離寬度和MS/MS分辨率進(jìn)行了進(jìn)一步優(yōu)化。比較了0.4、0.7和1.6 m/z的前體分離寬度：選擇0.7 m/z作為減少干擾和保持目標(biāo)肽信號(hào)之間的首選平衡。比較了30K（64 MS瞬態(tài)長(zhǎng)度）、60K（128 MS）和120K（256 MS）的MS/MS分辨率：高分辨率數(shù)據(jù)采集所需的額外掃描時(shí)間似乎無(wú)法充分減少干擾。較高分辨率的采集也會(huì)導(dǎo)致較低的碎片離子信號(hào)，因此首選30K分辨率。
2. FAIMS-PRM的性能檢測(cè)
為了評(píng)估FAIMS整合到PRM方法中的影響，在胰蛋白酶消化、福爾馬林固定的人脾臟中測(cè)定了使用和不使用FAIMS獲得的PRM分析的定量限（LOQ）。在有無(wú)FAIMS的情況下，分別在兩個(gè)不同的場(chǎng)合采集了四條LOQ曲線(xiàn)和192個(gè)原始文件的LOQ曲線(xiàn)。在11種前體中，7種在添加FAIMs后LLOQ降低了三倍。對(duì)于所有前體，不含F(xiàn)AIMS的PRM實(shí)驗(yàn)的平均LLOQ為137 amol/µg；使用FAIMS，這一含量降低到46 amol/µg。對(duì)于全套碎片離子，37個(gè)有FAIMS的LLOQ最低，30個(gè)平均，4個(gè)沒(méi)有FAIMS的LLOQ最低。圖1C和1D顯示了摻入脾臟基質(zhì)并通過(guò)FAIMS-PRM與PRM分析的46 amol IPLENLQIIR肽的MS/MS光譜。在這種低水平下，PRM-MS/MS數(shù)據(jù)顯示總離子計(jì)數(shù)較高（3.9 E5），包括干擾背景離子，但FAIMS-PRM-MS/MS顯示出更清晰的光譜，總離子計(jì)數(shù)較低（9.9 E4）四倍，來(lái)自IPLENLQIIR前體的碎片離子相對(duì)強(qiáng)度較高。
圖1E和1F顯示了通過(guò)PRM與FAIMS-PRM分析的46 amol IPLENLQIIR肽片段離子的提取離子色譜圖（XIC）。當(dāng)使用FAIMS獲取PRM時(shí)，即使使用高分辨率（30K）Orbitrap檢測(cè)（圖1F），PRM中檢測(cè)到的干擾也會(huì)被消除（圖1E）。
期刊：bioRxiv
發(fā)表日期：2022- 02-10
Abstract:
Mass spectrometry-based targeted proteomics allows objective protein quantitation of clinical biomarkers from a single section of formalin-fixed, paraffin-embedded (FFPE) tumor tissue biopsies. We combined high-field asymmetric waveform ion mobility spectrometry (FAIMS) and parallel reaction monitoring (PRM) to increase assay sensitivity. The modular nature of the
FAIMS source allowed direct comparison of the performance of FAIMS-PRM to PRM. Limits of quantitation were determined by spiking synthetic peptides into a human spleen matrix. In addition, 20 clinical samples were analyzed using FAIMS-PRM and the quantitation of HER2 was compared with that obtained with the Ventana immunohistochemistry assay. FAIMS-PRM improved the overall signal-to-noise ratio over that from PRM and increased assay sensitivity in FFPE tissue analysis for four (HER2, EGFR, cMET, and KRAS) of five proteins of clinical interest. FAIMS-PRM enabled sensitive quantitation of basal HER2 expression in breast cancer samples classified as HER2 negative by immunohistochemistry. Furthermore, we determined the degree of FAIMS-dependent background reduction and showed that this correlated with an improved lower limit of quantitation with FAIMS. FAIMS-PRM is anticipated to benefit clinical trials in which multiple biomarker questions must be addressed and the availability of tumor biopsy samples is limited.
研究背景
在靶向治療中，主要藥物靶點(diǎn)的表達(dá)水平通常與患者對(duì)治療的臨床反應(yīng)相關(guān)，因此可作為預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物�；顧z樣本中蛋白質(zhì)生物標(biāo)記物的定量分析通常用于評(píng)估臨床用藥的藥效學(xué)效果。IHC是臨床試驗(yàn)中藥效學(xué)評(píng)估的標(biāo)準(zhǔn)方法，但I(xiàn)HC方法存在一定的局限性�；谫|(zhì)譜（MS）的選擇性反應(yīng)監(jiān)測(cè)靶向蛋白質(zhì)組學(xué)（SRM）已成為克服IHC局限性的一種有前途的蛋白質(zhì)定量技術(shù)。
在使用基于SRM的HER2測(cè)量的臨床試驗(yàn)報(bào)告中，預(yù)測(cè)曲妥珠單抗療效的HER2表達(dá)水平的臨床臨界值由SRM讀數(shù)確定。SRM方法具有高靈敏度，然而，在分析高復(fù)雜性臨床樣本時(shí)，SRM方法的靈敏度會(huì)受到影響，目前已通過(guò)使用平行反應(yīng)監(jiān)測(cè)（PRM）來(lái)利用高分辨率質(zhì)量分析儀來(lái)解決。當(dāng)分析中存在高水平的非特異性背景信號(hào)時(shí)，PRM是有利的，這在涉及福爾馬林固定石蠟包埋（FFPE）腫瘤活檢的臨床分析中是常見(jiàn)的。迄今為止，F(xiàn)AIMS在PRM的Orbitrap儀器上的應(yīng)用已存在，但沒(méi)有對(duì)FAIMS的益處進(jìn)行廣泛描述。在此，作者對(duì)FAIMS-PRM方法進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)估，該方法結(jié)合離子遷移率和高分辨率Orbitrap質(zhì)量分析儀，以實(shí)現(xiàn)腫瘤臨床研究中關(guān)鍵生物標(biāo)記物的高靈敏度定量。
研究方法
1. 合成肽制劑
所有肽都是由生物化學(xué)公司合成的輕肽和重肽對(duì)。重肽用C末端R[13C615N4]或K[13C615N2]標(biāo)記，同位素富集率大于99%。對(duì)于半胱氨酸，使用氨基甲基化半胱氨酸。通過(guò)HPLC進(jìn)一步純化合成肽，以達(dá)到95%以上的純度，并通過(guò)氨基酸分析驗(yàn)證凈肽含量。
2. 臨床樣品制備
來(lái)自乳腺癌患者的FFPE腫瘤活檢樣本，由認(rèn)證醫(yī)學(xué)病理學(xué)家在機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)批準(zhǔn)下收集。每個(gè)樣本制作三個(gè)組織切片，用于蘇木精和伊紅（H＆E）染色、HER2 IHC和激光顯微切割（LMD）。
3. 圖像分析和LMD
研究病理學(xué)家對(duì)H＆E染色的玻片進(jìn)行激光顯微切割腫瘤上皮的病理學(xué)評(píng)估，這些玻片在掃描儀上用光學(xué)掃描鏡進(jìn)行數(shù)字成像。HALO AI用于對(duì)載玻片進(jìn)行分類(lèi)和注釋?zhuān)灾笇?dǎo)腫瘤上皮的LMD。
4. LC-MS分析的樣品處理
從載玻片上采集的顯微解剖組織樣品在0.1%RapiGest中溶解，在95°C下孵育90分鐘，在37°C下與氯乙酰胺烷基化，然后進(jìn)行過(guò)夜胰蛋白酶消化。
5. LC-MS數(shù)據(jù)采集
脫鹽樣品（1.2µg）與合成同位素標(biāo)記肽（6 fmol）結(jié)合。將該混合物的六分之五裝載到EvoTip上，然后使用EvoSep One nanoLC系統(tǒng)分離，該系統(tǒng)與帶有FAIMS-PRO接口的Orbitrap Fusion Lumos質(zhì)譜儀耦合。肽在44 min梯度上從7%到30%乙腈（柱上）以500 nL/min的流速洗脫。FAIMS-PRM實(shí)驗(yàn)采用高能碰撞離解（HCD）碎裂，隔離窗口為0.7質(zhì)量電荷比（m/z），目標(biāo)自動(dòng)增益控制為1E6離子，最大注入時(shí)間為100 ms。串聯(lián)ms（ms/ms）掃描是在質(zhì)心模式下使用Orbitrap探測(cè)器獲得的，分辨率為30K，分辨率為200 m/z。FAIMS以標(biāo)準(zhǔn)分辨率運(yùn)行，沒(méi)有額外的FAIMS氣體。
6. 數(shù)據(jù)分析
PRM數(shù)據(jù)使用Skyline，采用高選擇性提取進(jìn)行分析。通過(guò)手動(dòng)分析，比較內(nèi)源性肽和參考肽的共溶率和片段離子比率，確定存在干擾的片段離子。任何顯示干擾的片段離子都被標(biāo)記，并在定量中省略。
研究結(jié)果及討論
1. 將FAIMS集成到PRM方法中
在這項(xiàng)研究中，作者選擇了代表HER2、EGFR、ER、cMET和KRAS的10個(gè)肽。為了確定傳輸最大離子通量的最佳FAIMS CV，在直接注入合成肽的情況下，掃描每個(gè)前體的CV范圍。EGFR IPLENLQIIR[M+2H]2+前體的最佳透射率在–62至–58 V之間，最大強(qiáng)度的一半為–72至–52 V（圖1A）。將每個(gè)前體確定的最佳CV值集成到最終計(jì)劃的PRM方法中，10種肽的FAIMS CV范圍為–28至–58 V。此外，作者還對(duì)前驅(qū)體隔離寬度和MS/MS分辨率進(jìn)行了進(jìn)一步優(yōu)化。比較了0.4、0.7和1.6 m/z的前體分離寬度：選擇0.7 m/z作為減少干擾和保持目標(biāo)肽信號(hào)之間的首選平衡。比較了30K（64 MS瞬態(tài)長(zhǎng)度）、60K（128 MS）和120K（256 MS）的MS/MS分辨率：高分辨率數(shù)據(jù)采集所需的額外掃描時(shí)間似乎無(wú)法充分減少干擾。較高分辨率的采集也會(huì)導(dǎo)致較低的碎片離子信號(hào)，因此首選30K分辨率。
2. FAIMS-PRM的性能檢測(cè)
為了評(píng)估FAIMS整合到PRM方法中的影響，在胰蛋白酶消化、福爾馬林固定的人脾臟中測(cè)定了使用和不使用FAIMS獲得的PRM分析的定量限（LOQ）。在有無(wú)FAIMS的情況下，分別在兩個(gè)不同的場(chǎng)合采集了四條LOQ曲線(xiàn)和192個(gè)原始文件的LOQ曲線(xiàn)。在11種前體中，7種在添加FAIMs后LLOQ降低了三倍。對(duì)于所有前體，不含F(xiàn)AIMS的PRM實(shí)驗(yàn)的平均LLOQ為137 amol/µg；使用FAIMS，這一含量降低到46 amol/µg。對(duì)于全套碎片離子，37個(gè)有FAIMS的LLOQ最低，30個(gè)平均，4個(gè)沒(méi)有FAIMS的LLOQ最低。圖1C和1D顯示了摻入脾臟基質(zhì)并通過(guò)FAIMS-PRM與PRM分析的46 amol IPLENLQIIR肽的MS/MS光譜。在這種低水平下，PRM-MS/MS數(shù)據(jù)顯示總離子計(jì)數(shù)較高（3.9 E5），包括干擾背景離子，但FAIMS-PRM-MS/MS顯示出更清晰的光譜，總離子計(jì)數(shù)較低（9.9 E4）四倍，來(lái)自IPLENLQIIR前體的碎片離子相對(duì)強(qiáng)度較高。
圖1E和1F顯示了通過(guò)PRM與FAIMS-PRM分析的46 amol IPLENLQIIR肽片段離子的提取離子色譜圖（XIC）。當(dāng)使用FAIMS獲取PRM時(shí)，即使使用高分辨率（30K）Orbitrap檢測(cè)（圖1F），PRM中檢測(cè)到的干擾也會(huì)被消除（圖1E）。
圖1. F AI MS 對(duì) EGF R I PL ENL QII R [M+ 2 H]2+ 的 PRM 分析的影響
在本研究中，F(xiàn)AIMS降低LLOQ的肽更有可能在基質(zhì)復(fù)雜度較高且非特異性背景信號(hào)水平較高的區(qū)域洗脫。當(dāng)背景離子被過(guò)濾掉后，這些肽將在更大程度上受益于FAIMS。每個(gè)目標(biāo)m/z窗口注入的非特定背景離子的平均數(shù)量如圖2A所示。FAIMS降低了所有目標(biāo)m/z窗口的背景離子（圖2B）。然而，與FAIMS整合后LLOQ降低的七個(gè)肽表明，與FAIMS整合后背景離子的降低幅度顯著更大。FAIMS對(duì)通過(guò)LOQ曲線(xiàn)注入的總離子的影響如EGFR IPLENLQIIR[M+2H]2+前體的補(bǔ)充圖S4所示。加標(biāo)重肽的貢獻(xiàn)可忽略不計(jì)，高達(dá)137 amol。從412 amol開(kāi)始，添加FAIMS重肽后，離子注入中位數(shù)增加。在沒(méi)有FAIMS的情況下，由于背景增加，僅從添加3.7 fmol重肽開(kāi)始，離子注入中位數(shù)顯著增加。圖2. 在LLOQ中具有faims依賴(lài)性改善的多肽也具有更大的背景信號(hào)降低。
3. FAIMS-PRM在臨床標(biāo)本中的應(yīng)用
FAIMS-PRM分析在臨床樣本上的性能，我們將該方法應(yīng)用于20例乳腺癌患者的FFPE腫瘤活檢。通過(guò)基于A(yíng)I的圖像分析識(shí)別的腫瘤上皮細(xì)胞通過(guò)LMD收集，以精確測(cè)量腫瘤濃度。總體工作流如圖3A所示。從20個(gè)腫瘤活檢樣本中成功定量了所有靶蛋白。圖 3B 顯示了兩個(gè)樣品中 244 和 62 amol/µg 的 EGFR 定量。即使在62 amol水平下，圍繞感興趣峰值的非特異性背景信號(hào)的低水平也是明顯的。圖3C中顯示了兩個(gè)濃度為5718和210 amol/µg的樣品的HER2定量。使用兩種性能最好的肽ELVSEFSR和SGGGDLTLGLEPSEEEAPR對(duì)這些樣本中的HER2水平進(jìn)行量化，這兩種肽均顯示出與FAIMS整合后的LLOQ改善。獨(dú)立于這兩種肽獲得的HER2定量結(jié)果高度相關(guān)（R2=0.991）（圖4A）。
作者將病理學(xué)家基于IHC分析得出的HER2表達(dá)評(píng)分結(jié)果與FAIMS-PRM獲得的腫瘤濃度進(jìn)行比較。盡管PRM讀數(shù)與IHC分?jǐn)?shù)有很好的相關(guān)性，但與早期出版物一致，MS定量強(qiáng)調(diào)了相同IHC分?jǐn)?shù)范圍內(nèi)廣泛的腫瘤濃度（圖4B）。在IHC分類(lèi)為1+的八個(gè)樣品中，有兩個(gè)樣品的HER2濃度接近HER2+樣品的中值濃度。這些患者可能是HER2靶向治療的合適人選，F(xiàn)ISH檢測(cè)呈陽(yáng)性。
圖3. FAIMS-PRM臨床蛋白質(zhì)組學(xué)工作流程。
研究結(jié)論
本文介紹的FFPE組織樣本的臨床蛋白質(zhì)組學(xué)工作流程預(yù)計(jì)將對(duì)臨床試驗(yàn)具有很大的實(shí)用價(jià)值，在這些臨床試驗(yàn)中，蛋白質(zhì)靶點(diǎn)的復(fù)用可以證明需要解決的機(jī)制和藥效學(xué)問(wèn)題。
參考文獻(xiàn)
Sweet, Steve MM, et al. "High-Field Asymmetric Waveform Ion Mobility Spectrometry and Parallel Reaction Monitoring Increases Sensitivity for Clinical Biomarker Quantitation from Formalin-Fixed, Paraffin-Embedded Tumor Biopsies." bioRxiv(2022).
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