文獻(xiàn)解讀：暨南大學(xué)張力課題組發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)抗焦慮的表觀遺傳學(xué)機(jī)制

作者：晏蘭（論文第 一作者）
修改審定：張力

生命在于運(yùn)動(dòng)。在現(xiàn)代社會(huì)，生活節(jié)奏快、工作壓力大和娛樂(lè)時(shí)間少等因素導(dǎo)致焦慮、消極的情緒如野草般蔓生，抑郁癥及焦慮癥這一心理疾病在普通人群中越來(lái)越常見(jiàn)。尤其如今在新冠大流行期間，有數(shù)據(jù)顯示，人們的體育活動(dòng)平均減少了32%，同時(shí)，報(bào)告顯示很少運(yùn)動(dòng)的他們感到更加沮喪、焦慮和孤獨(dú)。進(jìn)一步的心理健康調(diào)查分析顯示，那些每天大部分時(shí)間是坐著的人，抑郁和焦慮感更為嚴(yán)重。繁重的工作之余去健身房跑跑步，不僅可以強(qiáng)身健體，也可以放松心情，提高免疫力。對(duì)普通人來(lái)說(shuō)，有氧運(yùn)動(dòng)是推薦的運(yùn)動(dòng)形式，其主要方式為慢跑、快走、打太極拳等。大量的人群研究支持長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)對(duì)情感和認(rèn)知功能的改善，并能有效降低罹患精神疾病的風(fēng)險(xiǎn)。那么關(guān)于運(yùn)動(dòng)改善腦健康的機(jī)制研究，可以為我們的科學(xué)運(yùn)動(dòng)提供依據(jù)。

暨南大學(xué)粵港澳中 樞神經(jīng)再生研究院張力課題組，在蘇國(guó)輝院士支持下，自2017年以來(lái)聚焦“運(yùn)動(dòng)與腦健康”這一重大科學(xué)問(wèn)題，構(gòu)建針對(duì)不同情感及認(rèn)知障礙的運(yùn)動(dòng)干預(yù)范式，發(fā)現(xiàn)了慢性有氧運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)神經(jīng)可塑性改善的關(guān)鍵分子通路（Sci Adv 2019），解析了運(yùn)動(dòng)對(duì)皮層興奮-抑 制微環(huán)路重塑的神經(jīng)機(jī)理（Mol Psychiatry 2021），初步闡釋了運(yùn)動(dòng)改善突觸和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的分子細(xì)胞機(jī)制。近日，課題組在Advanced Science期刊發(fā)表題為“Physical exercise prevented stress-induced anxiety via improving brain RNA methylation”的論文，對(duì)運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)的外周-中 樞表觀遺傳學(xué)效應(yīng)做了進(jìn)一步詮釋。

本研究首先建立了慢性束縛壓力應(yīng)激（CRS）小鼠模型，發(fā)現(xiàn)14天跑步機(jī)訓(xùn)練可以有效預(yù)防焦慮樣表型發(fā)生。對(duì)前額葉皮質(zhì)（PFC）進(jìn)行基于N6-甲基腺苷（m6A）修飾的轉(zhuǎn)錄組學(xué)測(cè)序，可見(jiàn)運(yùn)動(dòng)能有效恢復(fù)CRS后降低的腦內(nèi)m6A水平，且這些差異表達(dá)的m6A位點(diǎn)多數(shù)位于興奮性突觸相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄本上（圖1）。而通過(guò)特異性過(guò)表達(dá)及敲低病毒進(jìn)行人為操縱RNA去甲基酶ALKBH5的表達(dá)水平，證實(shí)了運(yùn)動(dòng)預(yù)防焦慮樣表型發(fā)生，依賴于其對(duì)腦內(nèi)m6A水平的改善（圖2）
 

圖1 有氧運(yùn)動(dòng)調(diào)控CRS小鼠腦內(nèi)RNAm6A模式
 

圖2 人為操縱RNA去甲基酶ALKBH5的表達(dá)水平，證實(shí)運(yùn)動(dòng)預(yù)防焦慮樣表型發(fā)生

通過(guò)進(jìn)一步的探究對(duì)運(yùn)動(dòng)改變腦內(nèi)RNA m6A的生物學(xué)機(jī)制進(jìn)行了解析。RNA m6A修飾主要依賴于包括S-腺苷-甲硫氨酸（SAM）在內(nèi)的甲基化供體；該課題組研究發(fā)現(xiàn)在有氧運(yùn)動(dòng)小鼠中，血清和腦內(nèi)的SAM水平顯著上升；而對(duì)不同外周器官進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)肝臟中的SAM合成酶（Mat1a）的表達(dá)明顯提高；進(jìn)一步通過(guò)特異性敲低肝臟中Mat1a基因表達(dá)，證實(shí)了運(yùn)動(dòng)改善腦內(nèi)RNA m6A及抗焦慮的作用依賴于肝臟內(nèi)SAM的生物合成（圖3）。

圖3 長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)通過(guò)肝-腦軸介導(dǎo)RNA m6A改變和抗焦慮效應(yīng)

該研究主要發(fā)現(xiàn)，慢性有氧運(yùn)動(dòng)通過(guò)促進(jìn)肝臟中氨基酸代謝，分泌特定的甲基化供體（S-腺苷-甲硫氨酸）進(jìn)入腦，在前額葉皮質(zhì)mPFC區(qū)域介導(dǎo)興奮突觸相關(guān)轉(zhuǎn)錄本的RNA甲基化（m6A），改善皮層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，增強(qiáng)小鼠對(duì)慢性束縛環(huán)境壓力的抵抗，防止焦慮樣行為的發(fā)生。

綜上所述，這篇論文的研究成果，為解釋運(yùn)動(dòng)的腦健康效果提供了一個(gè)新的視角；而從代謝-表觀遺傳-神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)這個(gè)角度來(lái)詮釋運(yùn)動(dòng)和健康的機(jī)制，為我們更好評(píng)估運(yùn)動(dòng)療 效、科學(xué)運(yùn)動(dòng)提供了理論依據(jù)。所以，為了迎接更健康的明天，一起跑起來(lái)吧！

論文全文鏈接：
https://doi.org/10.1002/advs.202105731