腦立體定位儀在揭示氯胺酮“長(zhǎng)時(shí)程”抗抑郁的作用機(jī)制中的應(yīng)用

抑郁癥是一種最常見的精神疾病，也是全球自殺的主要因素之一，嚴(yán)重威脅著人類的健康。傳統(tǒng)的抗抑郁藥多數(shù)作用于單胺能神經(jīng)系統(tǒng)，其起效慢，治療效果差。氯胺酮作為一種臨床常用的麻醉劑，低劑量的氯胺酮被證明具有強(qiáng)效、快速和持續(xù)抗抑郁的作用，被認(rèn)為是“近半個(gè)世紀(jì)以來(lái)，在臨床精神病學(xué)領(lǐng)域最重要的發(fā)現(xiàn)”。

對(duì)于氯胺酮快速抗抑郁的機(jī)制，胡海嵐教授團(tuán)隊(duì)早在2018年發(fā)表在Nature上的工作已對(duì)其進(jìn)行了闡述（Yang, Y. et al., Nature, 2018）：氯胺酮能夠快速阻斷外側(cè)韁核（lateral habenula, LHb）中谷氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptor, NMDAR）依賴性的爆發(fā)活動(dòng)——簇狀放電，這種放電是多種抑郁癥動(dòng)物模型的標(biāo)志性神經(jīng)活動(dòng)，阻斷簇狀放電會(huì)解除對(duì)下游多巴胺能和5-羥色胺能神經(jīng)元的抑制，從而快速改善情緒。與氯胺酮的快速作用相比，其持續(xù)抗抑郁作用的機(jī)制尚不清楚。

2023年10月18日，浙江大學(xué)胡海嵐教授團(tuán)隊(duì)再次在Nature上發(fā)表題為Sustained Antidepressant Effect of Ketamine through NMDAR Trapping in the LHb的研究論文。該研究在前期闡明氯胺酮快速抗抑郁機(jī)制的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步回答了氯胺酮持續(xù)抗抑郁的作用機(jī)制。氯胺酮通過(guò)“滯留”于大腦中的反獎(jiǎng)賞中心LHb神經(jīng)元上的NMDAR通道中，免于被快速代謝，從而持續(xù)阻斷LHb神經(jīng)元的簇狀放電，實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)效抗抑郁作用。這些結(jié)果為氯胺酮持續(xù)抗抑郁作用提供了新見解。
 

氯胺酮在人體內(nèi)和小鼠體內(nèi)的半衰期分別僅為~3小時(shí)和13分鐘，但其抗抑郁活性在人體內(nèi)可持續(xù)3 - 14天，而在小鼠抑郁模型中也至少可持續(xù)24小時(shí)。這一結(jié)果與氯胺酮的麻醉效果形成了對(duì)比，其麻醉效果會(huì)在數(shù)小時(shí)內(nèi)迅速消退。由于持久的療效將減少重復(fù)給藥和不必要的副作用，因此，氯胺酮的抗抑郁作用如何能比其半衰期更持久不僅是一個(gè)有趣的生物學(xué)問(wèn)題，而且具有重要的臨床意義。

在該研究中，作者通過(guò)電生理記錄等手段證明單次全身注射后氯胺酮持續(xù)抑制LHb的簇狀放電并阻斷NMDAR長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)。由于氯胺酮是一類特殊的“活動(dòng)依賴的陷入式阻斷劑”（use-dependent trapping blocker），氯胺酮在被NMDAR捕獲后，會(huì)被困在通道孔中，只有當(dāng)通道再次開放時(shí)才會(huì)被釋放。

因此作者推測(cè)，正是氯胺酮與NMDAR這種特殊相互作用的方式，使得氯胺酮能夠免于被快速代謝，從而持續(xù)抑制LHb的簇狀放電，實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期抗抑郁效果。作者在隨后的實(shí)驗(yàn)中也驗(yàn)證了這一推測(cè)，通過(guò)在氯胺酮洗脫后再次激活LHb神經(jīng)元使NMDAR開放，來(lái)促使原本與NMDAR結(jié)合的氯胺酮分子被解離出來(lái)，繼而發(fā)現(xiàn)氯胺酮對(duì)NMDAR電流的持續(xù)抑制基本消失。
 

圖1. 釋放NMDAR捕獲的氯胺酮可恢復(fù)NMDAR電流

上述實(shí)驗(yàn)表明，LHb神經(jīng)元NMDAR中結(jié)合的氯胺酮被神經(jīng)元活動(dòng)調(diào)控。為此，作者進(jìn)一步探討了是否可以利用這一機(jī)制結(jié)合氯胺酮的藥代動(dòng)力學(xué)來(lái)調(diào)控其在體內(nèi)的持續(xù)作用時(shí)間。

基于氯胺酮和NMDAR相互作用的動(dòng)態(tài)平衡，作者觀察到，當(dāng)腦內(nèi)氯胺酮濃度較低時(shí)（在氯胺酮注射1小時(shí)后），通過(guò)光遺傳激活LHb神經(jīng)元會(huì)打開NMDAR并促進(jìn)氯胺酮的解離，從而導(dǎo)致氯胺酮對(duì)NMDAR的持續(xù)抑制作用消失；相反，當(dāng)腦內(nèi)氯胺酮濃度仍然很高時(shí)（在氯胺酮?jiǎng)傋⑸鋾r(shí)），通過(guò)激活LHb神經(jīng)元來(lái)打開NMDAR會(huì)促進(jìn)其與氯胺酮的結(jié)合，從而有效延長(zhǎng)氯胺酮對(duì)NMDAR的持續(xù)抑制時(shí)間和抗抑郁作用。
 

圖2. 不同氯胺酮環(huán)境下激活LHb神經(jīng)元可雙向調(diào)節(jié)氯胺酮的持續(xù)抗抑郁時(shí)長(zhǎng)

綜上，該研究證明氯胺酮在體內(nèi)能夠持續(xù)阻斷NMDAR并抑制LHb中的簇狀放電，氯胺酮對(duì)NMDAR的持續(xù)抑制是由神經(jīng)活動(dòng)所調(diào)控的，而非內(nèi)吞作用。在不同的氯胺酮濃度下通過(guò)激活LHb神經(jīng)元，打開NMDAR，能夠雙向調(diào)控氯胺酮在體內(nèi)的抗抑郁作用持續(xù)時(shí)間。該研究成果完善了作者團(tuán)隊(duì)先前提出的以LHb為核心的氯胺酮抗抑郁作用機(jī)制的理論體系，為優(yōu)化氯胺酮的臨床用藥策略提供理論支撐和新思路。

研究方法亮點(diǎn)
這項(xiàng)工作中揭示了氯胺酮持續(xù)抗抑郁的作用機(jī)制。研究用到了動(dòng)物手術(shù)&造模、電生理記錄、動(dòng)物行為學(xué)評(píng)估、光遺傳以及藥理學(xué)等實(shí)驗(yàn)技術(shù)。

瑞沃德深耕神經(jīng)科學(xué)研究領(lǐng)域21年，一直致力于為客戶提供可信賴的解決方案和服務(wù)。在該研究中，研究人員采用了瑞沃德生產(chǎn)的腦立體定位儀以及給藥套管，為實(shí)驗(yàn)的順利開展提供了支持。此外，瑞沃德還可提供該研究所涉及的動(dòng)物手術(shù)&造模、電生理記錄、動(dòng)物行為學(xué)評(píng)估、光遺傳以及藥理學(xué)等實(shí)驗(yàn)技術(shù)完整解決方案。

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文章原文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-023-06624-1