香港大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)揭示SCD1/FADS2脂肪酸去飽和酶控制腹膜轉(zhuǎn)移新機(jī)制

轉(zhuǎn)移是大多數(shù)癌癥高死亡率的常見(jiàn)原因，腹膜轉(zhuǎn)移或腹膜擴(kuò)散是最常見(jiàn)的癌細(xì)胞擴(kuò)散形式。腹膜轉(zhuǎn)移中的惡性腹水是一種富含脂質(zhì)的微環(huán)境，常參與上皮性卵巢癌（EOC）的不良預(yù)后。已有研究表明，癌細(xì)胞的存活和轉(zhuǎn)移能力均由從頭合成脂肪酸和脂肪酸β-氧化（FAO）決定的。關(guān)鍵的脂肪酸去飽和酶硬脂酰輔酶A去飽和酶-1(SCD1)和酰基輔酶A 6-去飽和酶(FADS2)的異常上調(diào)通常在具有高侵襲性和化學(xué)抗性的癌癥中發(fā)現(xiàn)。然而，這些關(guān)鍵脂肪酸去飽和酶在控制腹膜轉(zhuǎn)移中腹水來(lái)源的卵巢癌（OvCa）細(xì)胞轉(zhuǎn)移進(jìn)展中的詳細(xì)機(jī)制尚不清楚。
 

2022年4月，香港大學(xué)David W Chan教授與香港中文大學(xué)Karen KL Chan教授共同通訊在Theranostics（IF=11.556）期刊上發(fā)表題為“SCD1/FADS2 fatty acid desaturases equipoise lipid metabolic activity and redox-driven ferroptosis in ascites-derived ovarian cancer cells”的研究文章，揭示了SCD1/FADS2與OvCa細(xì)胞的細(xì)胞增殖、細(xì)胞遷移和腫瘤生長(zhǎng)呈正相關(guān)，而在富脂質(zhì)微環(huán)境中抑制G1/S細(xì)胞周期阻滯、氧化應(yīng)激和細(xì)胞死亡，并且SCD1/FADS2與氧化還原平衡和脂質(zhì)過(guò)氧化有關(guān)。順鉑和鐵死亡誘導(dǎo)劑的聯(lián)合使用提高了治療效果，表明靶向抑制 SCD1/FADS2 聯(lián)合順鉑或是一種有前景的抗EOC轉(zhuǎn)移的新治療策略。（麥特繪譜提供脂質(zhì)組學(xué)檢測(cè)服務(wù)）

研究人員利用網(wǎng)膜條件培養(yǎng)基（OCM）模擬網(wǎng)膜或腹水微環(huán)境，分析發(fā)現(xiàn) SCD1 和 FADS2 在轉(zhuǎn)移性O(shè)vCa細(xì)胞中異常上調(diào)，尤其是在富含脂質(zhì)的微環(huán)境中，加速了腹水來(lái)源OvCa細(xì)胞的脂質(zhì)代謝活性和腫瘤侵襲性�；�于UPLC-MS/MS的脂質(zhì)組學(xué)分析顯示，不飽和脂肪酸的升高與SCD1/FADS2水平和OvCa細(xì)胞的致癌能力呈正相關(guān)。相比之下，藥理抑制SCD1/FADS2和基因消融延緩了腫瘤生長(zhǎng)、膜流動(dòng)性、腫瘤干細(xì)胞形成和上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）的能力。

圖1. SCD1和FADS2在轉(zhuǎn)移性O(shè)vCa細(xì)胞中被激活并過(guò)表達(dá)

此外，本研究開創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)SCD1/FADS2與氧化還原平衡和脂質(zhì)過(guò)氧化有關(guān)。SCD1/FADS2抑制誘導(dǎo)的 ROS過(guò)量和脂質(zhì)過(guò)氧化嚴(yán)重?fù)p害了富含脂質(zhì)的微環(huán)境中 OvCa 細(xì)胞的存活。之后研究人員利用鐵死亡抑制劑Fer-1（10μM）和泛半胱天冬酶抑制劑Z-VAD-FMK（10μM）在逆轉(zhuǎn)細(xì)胞死亡中進(jìn)行拯救實(shí)驗(yàn)，證明了鐵死亡是SCD1/FADS2誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的主要原因。

圖2. 阻斷SCD1/FADS2促進(jìn)轉(zhuǎn)移性O(shè)vCa中細(xì)胞ROS和脂質(zhì)過(guò)氧化

富脂質(zhì)微環(huán)境中的轉(zhuǎn)移性O(shè)vCa細(xì)胞表現(xiàn)出高脂質(zhì)代謝活性，以支持其侵襲性致癌特性，并通過(guò)激活的SCD1/FADS2/GPX4/TFR1信號(hào)軸阻止ROS介導(dǎo)的細(xì)胞死亡或脂質(zhì)過(guò)氧化。SCD1/FADS2的抑制直接降低了GPX4的水平和GSH/GSSG（還原型谷胱甘肽/氧化型谷胱甘肽）的比值，細(xì)胞內(nèi)ROS升高，導(dǎo)致細(xì)胞/線粒體氧化還原平衡中斷，進(jìn)而導(dǎo)致腹水來(lái)源OvCa細(xì)胞中鐵介導(dǎo)的脂質(zhì)過(guò)氧化和線粒體功能障礙。

隨后，SCD1/FADS2抑制劑處理OvCa 細(xì)胞后導(dǎo)致G1/S細(xì)胞周期停滯，此外，研究人員還提供了在OvCa患者來(lái)源的類器官中結(jié)合SCD1/FADS2抑制劑和順鉑的綜合臨床前評(píng)估，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療后顯著破壞了該類器官的紡錘樣形，進(jìn)一步說(shuō)明了SCD1/FADS2 抑制劑減弱OvCa細(xì)胞對(duì)順鉑的耐藥性。最后，研究人員利用小鼠網(wǎng)膜培養(yǎng)離體模型和網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移小鼠模型中證實(shí)，臨床適用的順鉑與SCD1/FADS2抑制劑協(xié)同抑制體內(nèi)OvCa腹膜轉(zhuǎn)移，為對(duì)抗OvCa化療耐藥和腹膜轉(zhuǎn)移提供新的和替代的治療方案。

圖3. SCD1和FADS2的抑制聯(lián)合順鉑在體內(nèi)可有效抑制OvCa腹膜轉(zhuǎn)移

綜上，轉(zhuǎn)移性O(shè)vCa細(xì)胞具有激活SCD1/FADS2去飽和能力和比非癌細(xì)胞更高的ROS產(chǎn)生狀態(tài)。本研究通過(guò)SCD1和FADS2抑制協(xié)同促進(jìn)ROS產(chǎn)生來(lái)誘導(dǎo)鐵死亡，使細(xì)胞對(duì)順鉑介導(dǎo)的細(xì)胞毒性敏感，并在OvCa患者來(lái)源的類器官和體內(nèi)腹膜轉(zhuǎn)移動(dòng)物模型中抑制EMT的能力。因此，靶向抑制SCD1/FADS2聯(lián)合順鉑可能是提高治療效果和抗轉(zhuǎn)移的一種非常有前景的新型治療策略。

原文文獻(xiàn)

SCD1/FADS2 fatty acid desaturases equipoise lipid metabolic activity and redox-driven ferroptosis in ascites-derived ovarian cancer cells. Theranostics. 2022.

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