中國科大：光感知促進(jìn)腦發(fā)育的神經(jīng)機(jī)制

 
嬰幼兒大腦發(fā)育由先天基因（nature）和后天經(jīng)驗(yàn)（nurture）的協(xié)同作用，其中后天接受的感覺刺激（包括視覺、聽覺，觸覺等）對促進(jìn)大腦各區(qū)域之間神經(jīng)突觸連接的形成至關(guān)重要。視覺（光）作為人類最重要的感知能力，在出生后早期促進(jìn)了多個大腦皮層的突觸發(fā)育。然而，在發(fā)育早期視覺（光）是如何被感知、通過何種神經(jīng)環(huán)路和分子機(jī)制促進(jìn)了大腦發(fā)育、以及對嬰幼兒成年后的認(rèn)知學(xué)習(xí)能力的影響尚不明確。

哺乳動物的光感知起始于視網(wǎng)膜。視網(wǎng)膜中主要存在三類感光細(xì)胞：編碼物體輪廓、運(yùn)動和顏色等成像視覺信息的視桿細(xì)胞（rods）和視錐細(xì)胞（cones），以及介導(dǎo)非成像視覺功能（如晝夜節(jié)律光調(diào)節(jié)、瞳孔光反射和光調(diào)控情緒等）的視網(wǎng)膜自感光神經(jīng)節(jié)細(xì)胞（intrinsically photosensitive retinal ganglion cells, ipRGCs）。在發(fā)育過程中，ipRGCs是最早具有感光功能的視網(wǎng)膜感光細(xì)胞，這提示ipRGCs可能是介導(dǎo)光促進(jìn)幼年大腦發(fā)育的關(guān)鍵感光細(xì)胞。近日中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部薛天教授、鮑進(jìn)研究員團(tuán)隊揭示了ipRGCs的光感受促進(jìn)哺乳動物幼年大腦發(fā)育的神經(jīng)機(jī)制及對成年后學(xué)習(xí)能力從促進(jìn)作用。相關(guān)研究成果以“Melanopsin retinal ganglion cells mediate light-promoted brain development”為題發(fā)表在國際著名期刊《CELL》上。

突觸生成（synaptogenesis）是哺乳動物出生后大腦發(fā)育和神經(jīng)突觸連接的重要特征之一，其最顯著的指標(biāo)是神經(jīng)元的自發(fā)微小興奮性突觸后電流（mEPSC）的頻率和樹突棘（spines）的數(shù)量。研究人員首先發(fā)現(xiàn)ipRGCs感光能力缺失的新生鼠，在出生后早期其多個感覺皮層及海馬的椎體神經(jīng)元mEPSC頻率顯著性降低；如果將ipRGCs感光能力正常的野生型新生鼠在出生后立即完全避光飼養(yǎng)，它們也出現(xiàn)同樣的mEPSC頻率降低的現(xiàn)象。同時，通過高爾基染色或單細(xì)胞電穿孔熒光標(biāo)記方法描繪椎體神經(jīng)元的形態(tài)（圖1），研究人員發(fā)現(xiàn)缺失ipRGCs感光能力的新生鼠多個感覺皮層及海馬的椎體神經(jīng)元樹突棘數(shù)量顯著減少。這些結(jié)果說明ipRGCs的光感受在出生后早期介導(dǎo)了光促進(jìn)大腦突觸發(fā)生的現(xiàn)象。出生后在ipRGCs快速表達(dá)其感光蛋白melanopsin，可以顯著提高ipRGCs感光能力缺失的新生鼠皮層和海馬的突觸生成，證明在發(fā)育早期，ipRGCs是介導(dǎo)小鼠早期光感受促進(jìn)腦高級認(rèn)知區(qū)域突觸發(fā)生的充分且必要的條件（圖2）。  
進(jìn)一步研究人員證明當(dāng)ipRGCs被光激活后，會通過視網(wǎng)膜至下丘腦的ipRGCs - 視上核(SON) - 室旁核(PVN)神經(jīng)環(huán)路，激活視上核和室旁核的催產(chǎn)素神經(jīng)元，進(jìn)而提升了腦脊液中的催產(chǎn)素濃度；而催產(chǎn)素作為神經(jīng)元突觸建立的關(guān)鍵調(diào)控分子之一，其濃度的提升促進(jìn)了多個大腦皮層和海馬的突觸生成（圖2）。通過離體腦片孵育催產(chǎn)素或出生后持續(xù)激活SON的催產(chǎn)素神經(jīng)元，能促進(jìn)ipRGCs感光能力缺失的新生鼠多個感覺皮層及海馬的椎體神經(jīng)元的突觸生成，進(jìn)一步證明了發(fā)育早期ipRGCs的光感受通過增加催產(chǎn)素的分泌而促進(jìn)大腦發(fā)育。

發(fā)育早期ipRGCs光感受對大腦突觸生成的促進(jìn)作用，能顯著提升小鼠成年后的學(xué)習(xí)能力。研究人員通過訓(xùn)練小鼠學(xué)習(xí)不同頻率的聲音刺激與獎勵/懲罰的相關(guān)性，證明幼年期ipRGCs光感受的缺失，會導(dǎo)致小鼠成年后的學(xué)習(xí)速度顯著下降（圖3），而這種成年后學(xué)習(xí)能力的缺陷可以被出生后早期人為激活ipRGCs或視上核的催產(chǎn)素神經(jīng)元所挽救。  
這項研究揭示了發(fā)育早期視覺（光）感知促進(jìn)小鼠大腦高級認(rèn)知區(qū)域神經(jīng)元突觸協(xié)同發(fā)育的感光、神經(jīng)環(huán)路和分子機(jī)制，并揭示了發(fā)育早期光感知對成年腦高級認(rèn)知能力的影響。該研究成果提示公共衛(wèi)生研究應(yīng)關(guān)注新生兒日常的光環(huán)境，同時也為開發(fā)有利于新生兒大腦認(rèn)知發(fā)育的環(huán)境光照明設(shè)備提供一定的科學(xué)指導(dǎo)基礎(chǔ)。

本研究中大部分熒光圖片采集和所有神經(jīng)元電穿孔熒光標(biāo)記實(shí)驗(yàn)，均使用Leica SP8 共聚焦掃描顯微鏡（圖4左）。離體電生理實(shí)驗(yàn)中的腦切片實(shí)驗(yàn)，均使用Leica vt1200 振動切片機(jī)（圖4右）。
  
   
中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部博士生胡佳希、博士生史逸銘和鮑進(jìn)特任研究員（現(xiàn)為中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院研究員）為本文的共同第一作者，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部教授薛天和中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部特任研究員鮑進(jìn)為本文的共同通訊作者。該成果得到了科技部、國家基金委、峰基金、安徽省、中科院以及中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)的資助。
 
  // 通訊作者 
 
薛天：
中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部教授
中國生理學(xué)會常務(wù)理事
 
 
鮑進(jìn)：
中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部特任研究員（現(xiàn)為中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院研究員）
論文鏈接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)00912-6
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