文獻解讀：RUNX1基因在膽汁淤積型肝臟炎癥中的作用及其機制

古語有云“肝膽相照，榮辱與共”，而在生物體中，肝和膽也是一對“榮辱與共”的器官，兩器官位置相鄰，任何一者出現(xiàn)問題，另一者往往不能幸免。在消化系統(tǒng)中，肝主疏泄，分泌膽汁；而膽附于肝，作用則為貯藏、排泄膽汁，當膽汁的分泌和排泄出現(xiàn)障礙時，就會導致膽汁淤積癥，對肝細胞及機體造成損傷，疾病進展后期則可能導致肝纖維化、肝硬變和最終的肝功能衰竭。
 

2021年9月陸軍軍醫(yī)大學西南醫(yī)院柴進教授組在EMBO Molecular Medicine (IF: 12.137)期刊上在線發(fā)表了題為“A homozygous R148W mutation in Semaphorin 7A causes progressive familial intrahepatic cholestasis”的文章，提出了SEMA7A（信號素7A）中的一個純合子R148W突變會導致進行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥(PFIC)。今年1月，柴進教授組在HEPATOLOGY(IF:17.298)期刊上又發(fā)表了一篇題為“Runt-related transcription factor-1 ameliorates bile acid-induced hepatic inflammation in cholestasis through JAK/STAT3 signaling”的文章，依舊是研究膽汁淤積，而本文旨在研究RUNX1基因在膽汁淤積型肝臟炎癥的作用及其機制。
 

RUNX1是一種關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子，參與調(diào)節(jié)胚胎發(fā)育、造血、血管生成、腫瘤發(fā)生、免疫反應，特別是炎癥反應的基因表達。在重新分析了人類肝臟中的單細胞RNA測序（scRNA-seq）數(shù)據(jù)后，研究團隊發(fā)現(xiàn)RUNX1在所有肝細胞中廣泛表達，并且它在原發(fā)性膽管炎（PBC）患者的肝細胞和一些免疫細胞中的表達顯著上調(diào)，但它在膽汁淤積性肝病中的表達、功能作用及其調(diào)控機制尚不清楚，因此研究團隊運用各種實驗方法，從基因到蛋白，層層剖析肝臟RUNX1的功能作用及其在膽汁淤積中的潛在機制。
 

研究結(jié)果顯示：①阻塞性膽汁淤積癥患者組（OC組）的肝臟RUNX1在mRNA和核蛋白水平上都顯著高于對照組（CTR組）；多重熒光免疫組化染色結(jié)果在組織層面進一步證實患者肝細胞中RUNX1蛋白水平明顯高于正常人。
 

②分別應用膽管結(jié)扎和1%膽酸喂養(yǎng)建立膽汁淤積模型，肝臟RUNX1基因特異性敲除的小鼠膽汁酸誘導的炎癥反應和膽汁淤滯性肝損傷相較于未敲除基因的小鼠更嚴重。
 

③在肝細胞中過表達RUNX1，可以通過激活JAK/STAT3信號通路抑制膽汁酸刺激的肝臟炎癥反應，這一點在膽汁淤積癥患者的肝組織中得到了進一步證實。
 

柴進教授團隊此次的研究結(jié)果證明了肝臟RUNX1在膽汁淤積中的功能作用，并揭示了其在膽汁淤積相關(guān)疾病中減輕肝臟炎癥的潛在調(diào)節(jié)機制。
 

參考文獻：

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2.Pan Q, Luo G, Qu J, Chen S, Zhang X, Zhao N, Ding J, Yang H, Li M, Li L, Cheng Y, Li X, Xie Q, Li Q, Zhou X, Zou H, Fan S, Zou L, Liu W, Deng G, Cai SY, Boyer JL, Chai J. A homozygous R148W mutation in Semaphorin 7A causes progressive familial intrahepatic cholestasis. EMBO Mol Med. 2021 Nov 8;13(11):e14563. doi: 10.15252/emmm.202114563. Epub 2021 Sep 29. PMID: 34585848; PMCID: PMC8573601.