含有喹啉的PSMA示蹤劑的合成、臨床前評估和首個人類PET研究

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文獻(xiàn)信息:

2021年3月30日，北京師范大學(xué)放射性藥物教育部重點實驗室崔孟超教授團(tuán)隊張曉軍博士的研究成果：“Synthesis, Preclinical Evaluation, and First-in-Human PET Study of Quinoline-Containing PSMA Tracers with Decreased Renal Excretion（含有喹啉的PSMA示蹤劑的合成、臨床前評估和首次人體PET研究）”，在學(xué)術(shù)期刊Journal of Medicinal Chemistry（影響因子：6.205）上成功發(fā)表。平生公司的Super Nova® PET/CT 產(chǎn)品在論文中提供了重要的荷瘤小鼠腫瘤PET/CT圖像和定量分析。

全文鏈接：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.1c00117

文章摘要：

前列腺特異性膜抗原(PSMA)被認(rèn)為是前列腺癌(PCa)診療的理想靶點。在本研究中，基于Glu-Ureido-Lys結(jié)構(gòu)，設(shè)計、合成、評價了三種¹⁸F標(biāo)記的具有親脂性喹啉功能基團(tuán)的PSMA示蹤劑，通過與[¹⁸F]DCFPyL比較，研究了類似結(jié)構(gòu)示蹤劑的親脂性差異對它們在體外和體內(nèi)(細(xì)胞、嚙齒類動物、靈長類動物和人類)的分布和排泄的影響。在所有物種中，腎清除和示蹤劑的親脂性之間沒有顯著的相關(guān)性。然而，示蹤劑的親脂性越高，靈長類動物和人類肝臟中的放射性累積就越高，隨尿液排泄到膀胱的放射性就越少。最終篩選出的示蹤劑[¹⁸F]8c, 其活性Ki值為4.58 nM，在PCa患者體內(nèi)表現(xiàn)出明顯的膀胱低攝取和良好的腫瘤攝取。

實驗方法：

荷瘤小鼠的Micro-PET研究

將[¹⁸F]8a，[¹⁸F]8b，[¹⁸F]8c, 或[¹⁸F]PyL (5.55 MBq, 0.1 mL，<1%乙醇)經(jīng)尾部靜脈注射到22Rv1荷瘤小鼠體內(nèi)。注射后60 min，小鼠吸入異氟醚麻醉，進(jìn)行PET/CT靜態(tài)數(shù)據(jù)采集(單床位，10分鐘/床)(Supernova PET/CT, 平生科技有限公司)。阻斷研究通過共注射放射性示蹤劑和抑制劑2- PMPA (2 mg/kg)進(jìn)行。同時與PSMA低表達(dá)的PC-3荷瘤小鼠Micro-PET圖像進(jìn)行比較。采用雙尾t檢驗作定量數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。

結(jié)果:

使用Micro-PET對荷瘤小鼠(22Rv1和PC-3)進(jìn)行[¹⁸F]8a、[¹⁸F]8b、[¹⁸F]8c和[¹⁸F]PyL的最大密度投影(maximum intensity projection, MIP)圖像如下圖所示。

注射1小時后,在22 Rv1小鼠中，[¹⁸F]8a、[¹⁸F]8b、[¹⁸F]8c和[¹⁸F]PyL的腫瘤攝取值SUVmean分別為1.12±0.12、3.53±0.68、3.54±0.89和1.59±0.59,腫瘤和肌肉攝取比值分別為8.0，20.7，19.6和13.3。所有探針在腫瘤中的攝取隨著時間增加，而肌肉攝取一直下降。注射2小時后腫瘤SUVmean分別為 1.42 ± 0.24，4.16 ± 1.32，4.94 ± 1.22和2.03 ±0.86。腫瘤和肌肉比值分別為10.1，34.6，30.8和29.0。盡管[¹⁸F]PyL腫瘤攝取值在注射后2小時低于[¹⁸F]8b和[¹⁸F]8c，但是親水性的[¹⁸F]PyL從肌肉中清除的速度和[¹⁸F]8b、[¹⁸F]8c相比更快并且其腫瘤肌肉比值從13.3提高到了29.0。作為排泄和表達(dá)PSMA的器官，所有示蹤劑都在腎臟聚集并且可被2-PMPA抑制。而無論是否共注射2-PMPA，肝臟都表現(xiàn)出類似的攝取。正如預(yù)期的那樣，所有示蹤劑在PC-3腫瘤中均為低攝取。[¹⁸F]PyL在注射1小時后經(jīng)腎臟排出大量放射性物質(zhì)至膀胱(SUVmean = 13.28±5.79)。而[¹⁸F]8a、[¹⁸F]8b和[¹⁸F]8c的攝取值較低，分別為3.66±0.42、2.63±0.62和2.54±0.61。此外，注射后2h，所有示蹤劑均顯示膀胱攝取增加，[¹⁸F]8b和[¹⁸F]8c增幅最小。

第一排：22Rv1荷瘤小鼠注射[18F]8a，[18F]8b，[18F]8c和[18F]PyL一小時后的MIP圖像。

第二排：22Rv1荷瘤小鼠注射[18F]8a，[18F]8b，[18F]8c，[18F]PyL和抑制劑2-PMPA (2 mg/kg)一小時后的MIP圖像。

第三排：PC-3腫瘤小鼠注射[18F]8a，[18F]8b，[18F]8c和[18F]PyL一小時后的MIP圖像。

22Rv1腫瘤位于左肩下(白色實心箭頭)，而PC-3腫瘤位于雙肩下(黃色實心箭頭)。

結(jié)論：

本研究采用了一種簡單的設(shè)計策略，在廣泛使用的[¹⁸F]DCFPyL的基礎(chǔ)上，用[¹⁸F]氟喹啉基取代[¹⁸F]氟吡啶基。研究了三種喹啉基位置異構(gòu)體的親脂性以及PSMA的親和性對其在不同物種中的分布影響。三種不同物種的腎放射性攝取水平與示蹤劑的親脂性均無相關(guān)性，動物實驗(嚙齒動物或靈長類動物)的結(jié)果不能作為人類腎臟攝取的參考。然而，在靈長類動物和人體中，肝臟攝取隨著示蹤劑親脂性的增加而增加，但在嚙齒動物中沒有觀察到。此外，親脂性的增加阻止了放射性物質(zhì)向膀胱的排泄，說明在改善示蹤劑藥代動力學(xué)時，可以通過略微改變示蹤劑的親脂性來改變肝臟攝取水平和腎臟排泄率。最后，篩選出了一種與[¹⁸F]PSMA-1007性質(zhì)相當(dāng)、具有顯著低膀胱攝取的PSMA靶向示蹤劑[¹⁸F]8c。未來需要更大的隊列研究來探討生化復(fù)發(fā)的PCa患者[¹⁸F]8c的合并檢出率。

使用設(shè)備：

Super Nova^® Micro PET/CT（II 代外觀圖）