作為潛在Tau顯像劑的氟-18標記的2-苯喹喔啉衍生物的合成與評價

文獻信息:

2021年1月21日，北京師范大學(xué)放射性藥物教育部重點實驗室崔孟超教授團隊周凱翔博士的研究成果：“Synthesis and Evaluation of Fluorine-18 Labeled2‑Phenylquinoxaline Derivatives as Potential Tau Imaging Agents（作為潛在Tau顯像劑的氟-18標記的2-苯喹喔啉衍生物的合成與評價）”，在學(xué)術(shù)期刊Molecular Pharmaceutics上發(fā)表。平生公司的Super Nova^® PET/CT 產(chǎn)品在論文中提供了重要的大鼠腦部PET/CT圖像及定量數(shù)據(jù)分析。

全文鏈接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.1c00117

文章摘要：

在本研究中，三對18F-標記的光學(xué)純2-苯喹喔啉衍生物作為Tau蛋白顯像劑用于診斷阿爾茨海默病(AD)。手性氟丙醇側(cè)鏈連接到2-苯基喹喔啉母核結(jié)構(gòu)上以增加親水性，從而提高探針對Tau蛋白的結(jié)合親和性以及對Aβ蛋白的選擇性。這些探針對Tau轉(zhuǎn)基因小鼠和AD患者大腦切片上的Tau蛋白具有良好的親和性和高選擇性。與AD人腦勻漿的定量結(jié)合實驗表明，探針(R)-5和(S)-16對Tau蛋白具有較高的親和力(Ki分別為4.1和10.3 nM)和高選擇性(分別是Aβ蛋白的30.5和34.6倍)。氟18標記的探針(R)-[18F]5和(S)-[18F]16對Tau蛋白的高親和性和選擇性在AD腦組織的體外放射自顯影實驗中得到了進一步證實。此外，它們能夠有效穿透正常小鼠的血腦屏障 (注射2分鐘后的腦攝取值分別為7.06%和10.95% ID/g)，腦動力學(xué)性質(zhì)良好(腦2min/腦60min比值分別為10.1和6.5)。體外代謝和小動物正電子發(fā)射計算機斷層掃描(PET)研究顯示出(S)-[18F]16較高的腦內(nèi)穩(wěn)定性、良好的腦動力學(xué)特性和低的非特異性結(jié)合�？傊�，這些結(jié)果表明(R)-[18F]5和(S)-[18F]16是很有前途的Tau蛋白PET成像探針。

實驗方法：

大鼠PET/CT成像實驗

對SD大鼠(n = 2 - 3,300 - 350 g)進行micro-PET/CT成像。在成像過程中，將大鼠用2.5%異氟醚氣體麻醉，并放置在micro-PET/CT掃描床上(平生科技有限公司)。將放射性標記的配體[18F]THK-5351或(S)-[18F]16 (18.5 MBq, 2 mL，10%乙醇生理鹽水溶液)通過尾靜脈注入大鼠體內(nèi)。隨后，啟動動態(tài)腦PET掃描(0 - 60分鐘)，并在60分鐘時進行全身掃描。采用3D OSEM算法進行圖像重建。腦PET成像時間為30 × 120 s。人工繪制整個大腦的感興趣區(qū)域(ROI)。然后將產(chǎn)生的ROI轉(zhuǎn)移到標準化的PET圖像中。通過對注射劑量和體重的歸一化計算所有ROI的標準化攝取值(SUV)。同時給出時間-活度曲線(TACs)。

結(jié)果:

為了直接比較(S)-[18F]16和[18F]THK-5351的腦動力學(xué)特性，作者在SD大鼠上進行了動態(tài)micro-PET/CT研究。雖然(S)[18F]16 (6 min)的腦攝取峰值略慢于[18F]THK5351，但(S)-[18F]16比[18F]THK-5351表現(xiàn)出更高的血腦屏障穿透能力(SUV, 2.2 vs 1.3)。(A)在2、10和60分鐘的時間點，將大鼠的PET圖像疊加在橫切面、冠狀面和矢狀面CT圖像上。(B)靜脈注射示蹤劑后的全腦區(qū)域時間-活度曲線。放射性濃度用SUV表示，SUV歸一化為注射劑量和體重。

(S)-[18F]16和[18F]THK-5351在SD大鼠(n = 2 - 3)體內(nèi)的動態(tài)micro-PET/CT研究。

使用設(shè)備：

Super Nova^® Micro PET/CT（II 代外觀圖）