PD-L1靶向多肽PET探針的首次肺部腫瘤臨床化研究

論文發(fā)表 | PD-L1靶向多肽PET探針的首次肺部腫瘤臨床化研究

文獻(xiàn)信息:

近日，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所，核醫(yī)學(xué)科，國(guó)家藥監(jiān)局放射性藥物研究與評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，楊志主任團(tuán)隊(duì)和胸部腫瘤內(nèi)一科趙軍主任合作的研究成果First-in-human evaluation of a PD-L1-binding peptide radiotracer in non-small cell lung cancer patients with PET (PD-L1靶向多肽PET探針的首次肺部腫瘤臨床化研究)在國(guó)際著名學(xué)術(shù)期刊Journal of Nuclear Medicine（影響因子：10.057）發(fā)表。平生公司的Super Nova^® PET/CT 產(chǎn)品在論文中提供了重要的小鼠腫瘤PET/CT圖像和定量分析。
 

該研究的通訊作者為李囡主任醫(yī)師、楊志主任、朱華博士和趙軍主任。

 

全文鏈接：

https://jnm.snmjournals.org/content/early/2021/07/29/jnumed.121.262045

 

文獻(xiàn)背景：

免疫治療尤其是程序性死亡受體1/配體1（programmed death 1, PD-1/ programmed death ligand 1, PD-L1）單抗給肺癌治療領(lǐng)域帶來劃時(shí)代的變革。目前預(yù)測(cè)PD-1/PD-L1單抗療效較為成熟的生物標(biāo)志物主要是PD-L1表達(dá)。

 

正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（Positron Emission Tomography，PET）是一種比較先進(jìn)的、非侵入式核醫(yī)學(xué)顯像技術(shù)。PET檢查可以對(duì)特定靶點(diǎn)全身的表達(dá)進(jìn)行定量、實(shí)時(shí)、動(dòng)態(tài)的觀察。在免疫治療中，利用放射性標(biāo)記探針靶向PD-1/PD-L1的分子成像技術(shù)，可以通過無創(chuàng)的方式監(jiān)測(cè)患者體內(nèi)的PD-1/PD-L1靶點(diǎn)表達(dá)情況，同時(shí)又避免了穿刺活檢等有創(chuàng)性操作及腫瘤組織PD-L1表達(dá)的異質(zhì)性所導(dǎo)致的免疫組化表達(dá)程度檢測(cè)不準(zhǔn)確，從而識(shí)別和篩選可以從免疫治療中獲益的患者，提高治療有效率，為患者選擇免疫治療提供一種新的策略。

 

一些⁶⁴Cu, ⁶⁸Ga,和¹⁸F標(biāo)記的高親和力、小分子放射性示蹤劑已經(jīng)在臨床前的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中展示了其探測(cè)包括肺癌在內(nèi)的不同瘤種中PD-L1表達(dá)程度的能力。其中一種探針是⁶⁸Ga 標(biāo)記的小分子量多肽WL12（LMW）。⁶⁸Ga-WL12 PET顯像在臨床前期實(shí)驗(yàn)中證實(shí)可用來評(píng)估PD-L1的表達(dá)情況，并且其適宜的藥代動(dòng)力學(xué)及PD-L1表達(dá)腫瘤的高對(duì)比度圖像，提示了對(duì)其進(jìn)一步評(píng)估和進(jìn)行臨床轉(zhuǎn)化的潛力。

 

方法：體外評(píng)估⁶⁸Ga-NOTA-WL12的PD-L1表達(dá)和細(xì)胞攝取，然后在體內(nèi)評(píng)估⁶⁸Ga-NOTA-WL12在小鼠腫瘤模型中的攝取。9例病變表達(dá)PD-L1的NSCLC患者被納入研究，并在研究期間監(jiān)測(cè)不良事件。⁶⁸Ga-NOTA-WL12及配對(duì)¹⁸F-FDG PET/CT顯像。獲取腫瘤和正常器官的攝取值(SUV/L和kBq/mL)。評(píng)估放射藥物生物分布、放射劑量學(xué)以及腫瘤攝取與PD-L1表達(dá)的關(guān)系。隨訪¹⁸F-FDG正電子發(fā)射斷層掃描/計(jì)算機(jī)斷層掃描的患者接受了聯(lián)合化療的治療。

 

結(jié)果：⁶⁸Ga-NOTA-WL12在體外和體內(nèi)PD-L1陽性腫瘤中表現(xiàn)出PD-L1特異性攝取。⁶⁸Ga-NOTA-WL12正電子發(fā)射斷層成像被證明是安全的，輻射劑量測(cè)定是可以接受的。生理示蹤劑攝取主要在肝臟、脾臟、小腸和腎臟可見。腫瘤清晰可見，尤其是肺部，1 h時(shí)腫瘤/肺比為4.45±1.89。1小時(shí)是圖像采集的合適時(shí)間點(diǎn)，因?yàn)樵?小時(shí)和2小時(shí)之間，腫瘤與背景的比率沒有顯著差異。在腫瘤攝取(SUVpeak)和PD-L1免疫組織化學(xué)結(jié)果之間發(fā)現(xiàn)強(qiáng)的正相關(guān)(r = 0.9349P = 0.002)。⁶⁸Ga-NOTA-WL12和¹⁸F-FDG正電子發(fā)射斷層掃描研究表明，治療前PD-L1正電子發(fā)射斷層掃描可能表明Keytruda化療聯(lián)合治療的療效。結(jié)論:作者首次在人類發(fā)現(xiàn)證明了⁶⁸Ga-NOTA-WL12用于無創(chuàng)、體內(nèi)檢測(cè)腫瘤PD-L1表達(dá)水平的安全性和可行性，表明其對(duì)臨床PD-L1治療的潛在益處。

 

實(shí)驗(yàn)方法：

中國(guó)倉鼠卵巢（CHO）細(xì)胞系來自美國(guó)典型培養(yǎng)物保藏中心(美國(guó)弗吉尼亞州馬納薩斯)。具有組成型PD-L1表達(dá)的CHO細(xì)胞系(CHO-hPD-L1)是在作者的實(shí)驗(yàn)室中產(chǎn)生。對(duì)于正電子發(fā)射斷層成像，攜帶CHO-hPD-L1或CHO腫瘤的NOD/SCID小鼠靜脈注射約7.4 MBq(~ 0.17μg)的⁶⁸Ga-NOTA-WL12，并在30、60和120分鐘獲得正電子發(fā)射斷層成像。為了建立體內(nèi)特異性，將動(dòng)物與50μg未標(biāo)記的WL12共同注射。

 

實(shí)驗(yàn)結(jié)果:

攜帶CHO-hPD-L1腫瘤的NOD/SCID小鼠在120分鐘時(shí)顯示腫瘤中⁶⁸Ga-NOTA-WL12的強(qiáng)烈攝取(T/BP:4.5±0.2；t/M:19.1±1.2(圖1)，而陰性對(duì)照CHO腫瘤顯示最小攝取。此外，腫瘤攝取隨著NOTA-WL12的聯(lián)合注射而減少，表明體內(nèi)特異性(圖2)。

圖1注射⁶⁸Ga-NOTA-WL12后不同時(shí)間點(diǎn)患有CHO-hPD-L1腫瘤的NOD/SCID小鼠和接受50g阻斷劑量的小鼠的PET/CT圖像

圖2 .在不同時(shí)間點(diǎn)接受⁶⁸Ga-NOTA-WL12阻斷劑量和未阻斷劑量的小鼠中，腫瘤-血池?cái)z取(T/BP)和腫瘤-肌肉攝取(T/M)的比率。

 

結(jié)論：

這項(xiàng)對(duì)⁶⁸Ga-NOTA-WL12(一種低分子量肽衍生的顯像劑)的首次人體研究證明了在臨床可行的時(shí)間范圍內(nèi)用正電子發(fā)射斷層掃描定量非小細(xì)胞肺癌中PD-L1水平的可行性和潛力。⁶⁸Ga-NOTA-WL12被證明是安全的，具有良好的生物分布和輻射劑量估計(jì)，類似于其他放射性藥物。⁶⁸Ga-NOTA-WL12攝取測(cè)量值與免疫組織化學(xué)檢測(cè)到的PD-L1水平相關(guān)，表明其適合作為免疫組織化學(xué)的補(bǔ)充診斷，以量化PD-L1水平，用于抗PD-L1治療中的患者選擇和治療監(jiān)測(cè)。

 

PDL1靶向新型PET探針首次用于進(jìn)展期肺癌的臨床轉(zhuǎn)化研究展示了在可行的時(shí)間窗內(nèi)用PET顯像的方式對(duì)患者進(jìn)行PD-L1表達(dá)水平檢測(cè)的可行性和研究潛力。該探針安全、可靠，且其在腫瘤的攝取與免疫組化檢測(cè)的PD-L1表達(dá)水平有很好的相關(guān)性，提示這個(gè)方法定量評(píng)估PD-L1表達(dá)水平的潛力。這一發(fā)表在JNM雜志的新的研究成果為臨床輔助進(jìn)展期肺癌免疫治療患者的篩選及治療監(jiān)測(cè)提供了新的思路，為建立腫瘤免疫治療可視化方法及診療一體化提供技術(shù)藍(lán)海。

 

使用設(shè)備：

Super Nova^® Micro PET/CT（III 代外觀圖）

 

引用：

Xin Zhou, Jinquan Jiang, Xue Yang, Teli Liu, Jin Ding, Sridhar Nimmagadda, Martin G. Pomper, Hua Zhu, Jun Zhao, Zhi Yang and Nan Li ,Journal of Nuclear Medicine July 2021, jnumed.121.262045; DOI: https://doi.org/10.2967/jnumed.121.262045