靶向FAP腫瘤顯像臨床轉(zhuǎn)化研究-Al18F-FAPI在多種腫瘤PET

論文發(fā)表|靶向FAP腫瘤顯像臨床轉(zhuǎn)化研究-Al18F-FAPI在多種腫瘤PET

文獻(xiàn)信息

近日，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所，核醫(yī)學(xué)科，國家藥監(jiān)局放射性藥物研究與評價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，楊志主任團(tuán)隊(duì)在業(yè)內(nèi)頂級歐洲核醫(yī)學(xué)與分子影像雜志（EJNMMI，影響因子9.23）發(fā)表了Al18F標(biāo)記FAPI探針進(jìn)行臨床轉(zhuǎn)化研究的最新成果，該論文的第一作者為王帥亮博士，通訊作者為楊志研究員和朱華副研究員。平生公司的Super Nova® PET/CT 產(chǎn)品在論文中提供了重要的小鼠腫瘤PET/CT圖像和定量分析。

研究背景：

成纖維細(xì)胞活化蛋白（Fibroblast Activation Protein，F(xiàn)AP）是一種由760個(gè)氨基酸組成的II型跨膜糖蛋白，是絲氨酸蛋白酶家族的一員。FAP高表達(dá)于上皮來源腫瘤相關(guān)的間質(zhì)成纖維細(xì)胞，而人體正常器官和組織僅只包含少量處于休止?fàn)顟B(tài)的成纖維細(xì)胞，基本檢測不到FAP的表達(dá)。近年來，基于（4-喹啉�；�）甘氨酰-氰基吡咯烷結(jié)構(gòu)的有機(jī)小分子FAPI探針已成功應(yīng)用于⁶⁸Ga、⁹⁰Y、^99mTc、⁶⁴Cu和²²⁵Ac等不同核素的放射性標(biāo)記，并已被證實(shí)在臨床腫瘤核醫(yī)學(xué)顯像和放射性核素治療方面具有極大的應(yīng)用價(jià)值。然而，⁶⁸Ga-FAPI PET/CT成像受到放射性核素供應(yīng)的不利影響。⁶⁸Ga通常是從⁶⁸Ge-⁶⁸Ga發(fā)生器中分離出來的，單次合成只能獲得少量的放射性藥物，僅能滿足2-4名患者使用。與此同時(shí)，⁶⁸Ga的半衰期較短(t_1/2= 67.71 min)，不利于進(jìn)行放射性藥物的配送。而¹⁸F的半衰期相對較長(t1/2 = 109.8 min)，將68Ga-FAPI改造為18F放射性標(biāo)記探針將從根本上解決上述缺點(diǎn)。

臨床轉(zhuǎn)化研究：

應(yīng)用于U87MG荷瘤鼠顯像時(shí)，可見Al18F-NOTA-FAPI濃聚于腫瘤部位（SUVmax = 3.53），全身其余組織臟器幾無明顯攝取，注射后1小時(shí)瘤本比高達(dá)30以上，且腫瘤攝取可被共注射非標(biāo)記前體所阻斷，表明探針在腫瘤的特異性攝取。而A549荷瘤鼠腫瘤攝取較低，SUVmax僅為0.87（圖1）。但與68Ga-FAPI-04相似，探針在腫瘤的滯留能力較差，注射后4小時(shí)腫瘤探針攝取下降約33.72%。

圖1：Al¹⁸F-FAPI應(yīng)用于荷瘤鼠Micro PET/CT顯像

本研究將Al¹⁸F-FAPI應(yīng)用于肺癌、結(jié)直腸癌、淋巴瘤、胰腺癌、前列腺癌等數(shù)種類型癌癥患者的PET/CT顯像（圖2）。與2-[¹⁸F]FDG相比，Al¹⁸F-NOTA-FAPI在心臟、肝臟、脾臟、骨髓、腦等臟器的攝取要更低，但在胰腺、肌肉、唾液腺等攝取要更高。

圖2：Al¹⁸F-FAPI應(yīng)用于數(shù)種類型癌癥患者的PET

在腫瘤攝取方面，部分患者在2-[¹⁸F]FDG顯像中病灶呈陰性，但具有更高的Al¹⁸F-NOTA-FAP探針攝取。此外，Al¹⁸F-NOTA-FAPI PET/CT在部分患者中較2-[¹⁸F]FDG顯示出了更多的轉(zhuǎn)移灶（圖3）。

圖3：[18F]FDG和Al¹⁸F-FAPI在女性肺癌患者的PET/CT

臨床應(yīng)用與商業(yè)展望（供參考）：

Al¹⁸F-NOTA-FAPI的標(biāo)記可通過手動(dòng)標(biāo)記來完成，標(biāo)記率可達(dá)33.8 ± 3.2%。而應(yīng)用于自動(dòng)化模塊生產(chǎn)時(shí)可獲得數(shù)百毫居活度的放射性藥物，能夠滿足更多的臨床需求。在藥物理化性質(zhì)方面，Al¹⁸F-NOTA-FAPI顯示出優(yōu)異的體內(nèi)外穩(wěn)定性及較佳的親水性。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證明，在FAP高表達(dá)的U87MG人腦星形膠質(zhì)細(xì)胞系中，探針的攝取遠(yuǎn)高于FAP低表達(dá)的A549人肺腺癌細(xì)胞系，NOTA-FAPI與FAP的親和力較高，IC₅₀值僅為1.73 ± 0.93 nM。藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究顯示，Al¹⁸F-NOTA-FAPI在體內(nèi)快速分布和清除，分布相和清除相半衰期分別為1.583 min和14.75 min。體內(nèi)分布結(jié)果顯示，相比于⁶⁸Ga-FAPI-04，Al¹⁸F-NOTA-FAPI在主要臟器中有更低的攝取，使得其應(yīng)用于PET顯像時(shí)的全身有效劑量較低，僅約為0.0124 mSv/MBq。

Al¹⁸F-NOTA-FAPI是一種很有前景的新型腫瘤顯像探針，可以替代⁶⁸Ga-FAPI-04 PET/CT在臨床腫瘤成像領(lǐng)域的推廣應(yīng)用。此外，在臨床應(yīng)用方面，Al¹⁸F-NOTA-FAPI可能作為2-[¹⁸F]FDG PET/CT成像的補(bǔ)充，為患者的診斷提供更多的有益信息。

參考文獻(xiàn)：

1.  Shuailiang Wang, Xin Zhou, Xiaoxia Xu, Jin Ding, SongLiu, Xingguo Hou, Nan Li, Hua Zhu^*, Zhi Yang^*. Clinicaltranslational evaluation of Al¹⁸F-NOTA-FAPI for fibroblastactivation protein-targeted tumour imaging.Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2021,DOI: 10.1007/s00259-021-05470-5.

2. 靶向腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞激活蛋白的化合物及其制備方法和應(yīng)用與靶向FAP的腫瘤顯影劑，國家發(fā)明專利，申請?zhí)枺?02110507059X，申請日：2021年5月10日。

使用設(shè)備：

Super Nova^® Micro PET/CT（III 代外觀圖）