神經(jīng)內(nèi)分泌瘤顯像劑的合成、臨床前評(píng)估和臨床顯像研究

論文發(fā)表 | 神經(jīng)內(nèi)分泌瘤顯像劑[18F]AlF-NOTA-JR11的合成、臨床前評(píng)估和臨床顯像研究

文獻(xiàn)信息

2021年2月25日，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所，核醫(yī)學(xué)科，國(guó)家藥監(jiān)局放射性藥物研究與評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，楊志主任團(tuán)隊(duì)謝卿的研究成果：“Synthesis, preclinical evaluation, and a pilot clinical imaging study of [18F]AlF-NOTA-JR11 for neuroendocrine neoplasms compared with [68Ga]Ga-DOTA-TATE（與[68Ga]Ga-DOTA-TATE比較，神經(jīng)內(nèi)分泌瘤顯像劑[18F]AlF-NOTA-JR11的合成、臨床前評(píng)估和臨床顯像研究）”，在學(xué)術(shù)期刊European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging（影響因子：7.081）上成功發(fā)表。平生公司的小動(dòng)物PET/CT設(shè)備（型號(hào)Super Nova®）在論文中提供了重要的小鼠腫瘤PET/CT圖像。

全文鏈接：https://rdcu.be/cfQAz

文章摘要：

一種[¹⁸F]AIF標(biāo)記的生長(zhǎng)激素抑制素受體(SSTR)拮抗劑被開發(fā)用于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NENs)的成像，并與[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-TATE進(jìn)行評(píng)估比較。

人工合成的[¹⁸F]AlF-NOTA-JR11，經(jīng)高效液相色譜(HPLC)和液相色譜-質(zhì)譜(LC-MS)鑒定。以HEK293-SSTR2細(xì)胞進(jìn)行細(xì)胞攝取、內(nèi)化和飽和曲線測(cè)定。用HEK293-SSTR2荷瘤小鼠進(jìn)行生物分布和micro-PET成像。對(duì)10例NEN患者在注射后50~60 min (p.i.)行[¹⁸F]AlF-NOTA-JR11 PET/MR顯像和[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-TATE PET/CT顯像。評(píng)估正常器官的生物分布和腫瘤的檢測(cè)能力。

[¹⁸F]AlF-NOTA-JR11 (24~ 36GBq /μmol)的放射化學(xué)產(chǎn)率為51.35±3.30% (n >10)，可在 30 min內(nèi)合成獲得。放射化學(xué)純度為98.74±1.24% (n>10)。液相質(zhì)控發(fā)現(xiàn)了兩種立體異構(gòu)體，并用LC-MS進(jìn)行了鑒定。30min時(shí)，細(xì)胞對(duì) [¹⁸F]AlF-NOTA-JR11和[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-TATE的攝取分別為4.50±0.31, 4.50±0.13%AD/10⁵cells。37℃條件下，[¹⁸F]AlF-NOTA-JR11的內(nèi)化率(5.47±0.32%,60min)明顯低于[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-TATE(66.89±1.62%,60min)。[¹⁸F]AlF-NOTA-JR11的親和力(Kd=11.59±1.31nM)略低于[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-TATE親和力(Kd=7.36±1.02nM);荷瘤鼠生物分布實(shí)驗(yàn)中，[¹⁸F]AlF-NOTA-JR11在腫瘤中具有高攝取(9.02±0.92%ID/g, 60min p.i.),50μg NOTA-JR11可阻斷(在注射后60min時(shí)為3.40±1.64%ID/g);該結(jié)果與micro-PET顯像相吻合。NEN患者的顯像研究顯示，僅被[¹⁸F]AlF-NOTA-JR11顯像發(fā)現(xiàn)的病灶更多(n=67)，而僅被[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-TATE顯像發(fā)現(xiàn)的病灶為1例，且[¹⁸F] AlF-NOTA-JR11在大多數(shù)正常器官的攝取明顯低于[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-TATE。[¹⁸F]AlF-NOTA-JR11在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移灶中靶與非靶的SUVmax比值明顯高于[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-TATE。

 

實(shí)驗(yàn)方法：

HEK293-SSTR2荷瘤小鼠的小動(dòng)物PET/CT顯像[¹⁸F]AlF-NOTA-JR11和[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-TATE的micro-PET/CT 實(shí)驗(yàn)：

靜脈注射[¹⁸F]AlF-NOTA-JR11(3.7MBq,30±5GBq/μmol)或[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-TATE(3.7MBq,27±3GBq/μmol)后30和60分鐘行micro-PET/CT（Super Nova，平生醫(yī)療）成像。共注射50μg NOTA-JR11或DOTA-TATE后進(jìn)行抑制成像。測(cè)量腫瘤的最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值(SUVmax)。

 

結(jié)果：

HEK293-SSTR2荷瘤小鼠[¹⁸F]AlF-NOTA-JR11和[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-TATE的Micro-PET/CT成像如圖4a和b所示。在注射后30min和60min時(shí)均有較高的腫瘤攝取，而抑制顯像中所見腫瘤在注射后30min時(shí)幾乎不可見，說(shuō)明50μg NOTA-JR11或DOTA-TATE可阻斷放射性的積聚。

 

 

 

結(jié)論

 

[¹⁸F]AlF-NOTA-JR11可在30 min內(nèi)反應(yīng)得到，產(chǎn)率高，質(zhì)量好。[¹⁸F]AlF-NOTA-JR11在細(xì)胞和荷瘤鼠中的臨床前研究表明，[¹⁸F]AlF-NOTA-JR11能特異性結(jié)合SSTR2，具有較高的親和力，但親和力略低于[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-TATE。NEN患者的生物分布和成像提示[¹⁸F]AlF-NOTA-JR11優(yōu)于[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-TATE，尤其在消化系統(tǒng)病變方面，具有很大的NEN成像潛力。

 

 

使用設(shè)備：

 Super Nova^® Micro PET/CT（III 代外觀圖）