新型納米探針曲妥珠單抗偶聯(lián)有機(jī)納米顆粒有效監(jiān)測腫瘤中的HER2表達(dá)

論文發(fā)表 | 新型納米探針曲妥珠單抗偶聯(lián)有機(jī)納米顆粒有效監(jiān)測腫瘤中的HER2表達(dá)

文獻(xiàn)信息

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所，核醫(yī)學(xué)科，國家藥監(jiān)局放射性藥物研究與評價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，楊志主任團(tuán)隊(duì)的研究成果Multimodal Imaging Technology Effectively Monitors HER2 Expression in Tumors Using Trastuzumab-Coupled Organic Nanoparticles in Patient-Derived Xenograft Mice Models（多模式成像技術(shù)在患者來源的異種移植小鼠模型中使用曲妥珠單抗偶聯(lián)有機(jī)納米顆粒有效監(jiān)測腫瘤中的HER2表達(dá)）在國際著名學(xué)術(shù)期刊Frontiers In Oncology發(fā)表。平生公司的Super Nova® PET/CT 產(chǎn)品在論文中提供了重要的小鼠腫瘤PET/CT圖像和定量分析。

該研究的通訊作者為核醫(yī)學(xué)科楊志研究員、朱華研究員、楊先騰主任醫(yī)師。第一作者為文麗和夏雷醫(yī)師。

文獻(xiàn)背景：

人類表皮生長因子在1962年被發(fā)現(xiàn),而結(jié)構(gòu)相關(guān)的受體在1978年被發(fā)現(xiàn)。至于她的家族,它主要由四個(gè)受體,HER1, HER2, HER3, HER4,可以相互作用在調(diào)節(jié)不同的生物學(xué)行為,如細(xì)胞增殖、分化、和生存。人表皮生長因子2 (HER2)是一種跨膜糖蛋白，也被稱為CERBB-2和ERbb2，通過與家族成員形成同源或異源二聚體，促進(jìn)細(xì)胞增殖和遷移等惡性生物學(xué)行為。在乳腺癌中首次發(fā)現(xiàn)了HER基因的擴(kuò)增及其產(chǎn)物的過表達(dá)。積極的HER2表達(dá)被發(fā)現(xiàn)在15% -20%的乳腺癌,這高度惡性腫瘤,預(yù)后不良。HER2是理想的分子目標(biāo)癌癥,各種各樣的癌癥細(xì)胞中高度表達(dá),如直腸癌、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌、肺癌,特別是胃癌和食管癌。

曲妥珠單抗是一種靶向人表皮生長因子2 (HER2)的單克隆抗體，已成功用于乳腺癌和胃癌患者的治療。然而，其心臟毒性、耐藥、療效難以預(yù)測等問題仍然存在。在此，我們構(gòu)建了新型的有機(jī)多巴胺-黑色素納米顆粒(dMNs)作為載體，并在其表面裝載曲妥珠單抗，構(gòu)建了一種名為Her-PEG-dMNPs的多功能納米探針。

作者使用Micro-PET/CT和PET/MRI多模成像來評估納米探針在⁶⁴Cu或¹²⁴I放射性核素和MRI造影劑Mn2+標(biāo)記后對胃癌患者來源的異種移植小鼠模型中HER2表達(dá)的保留作用。納米探針可特異性靶向表達(dá)HER2的SKOV-3細(xì)胞2 h(3.61±0.74 vs. 1.24±0.43,P = 0.002)。在體內(nèi)，Micro-PET/CT和PET/MRI顯示，¹²⁴I標(biāo)記的納米探針在PDX模型中比未載dMNPs具有更強(qiáng)的對比和保留效應(yīng)(24小時(shí)時(shí)為1.63±0.07 vs. 0.90±0.04,P = 0.002)，在⁶⁴Cu標(biāo)記的Her-PEG-dMNPs中發(fā)現(xiàn)了相似之處。由于¹²⁴I 具有較長的半衰期，且與納米顆粒的藥代動(dòng)力學(xué)相匹配，我們將重點(diǎn)放在對¹²⁴I-Her-PEG-dMNPs的進(jìn)一步評價(jià)上。此外，免疫組化染色證實(shí)動(dòng)物模型中HER2過表達(dá)。本研究開發(fā)并驗(yàn)證了一種新的HER2特異性多模成像納米探針，用于定量小鼠中HER2的表達(dá)。通過對腫瘤部位的強(qiáng)保留作用，可用于單克隆抗體治療效果的提升和過程監(jiān)測。

實(shí)驗(yàn)方法：

PDX NOD-SCID小鼠的Micro PET /CT成像研究

Micro PET/CT成像研究采用PDX模型NOD-SCID小鼠，使用Micro PET/CT系統(tǒng)(Super Nova PET/CT, PINGSENG，中國上海)。荷瘤NOD-SCID小鼠原位注射¹²⁴I-Her-PEG-dMNPs和¹²⁴I-PEG-dMNPs(1.11 MBq)。動(dòng)物麻醉采用異氟醚氣體麻醉系統(tǒng)。分別于2、24、48、72 h采集腫瘤軸位和冠狀位PET/CT圖像。成像前用異氟醚麻醉小鼠，成像時(shí)維持麻醉(體積系數(shù)1%)。采集Micro-PET圖像15分鐘后，根據(jù)CT數(shù)據(jù)進(jìn)行衰減校正重建(CT-AC重建)。在CT圖像上繪制感興趣區(qū)域(ROIs)，并進(jìn)一步在PET上繪制。實(shí)驗(yàn)在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)重復(fù)三次。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果：

圖3 | (A)注射后2、24、48、72 h胃癌PDX模型中¹²⁴I-Her-PEG-dMNPs和¹²⁴I-PEG-dMNPs的Micro-PET/CT成像(白色箭頭為腫瘤;L,肝臟;T,腫瘤)。(B, C)基于ROI半定量的PDX模型中各器官的SUVmax�；�于Micro PET /CT ROI成像的肝臟(D)和腫瘤(E)的SUVmax。數(shù)據(jù)以SUVmax±SEM表示。所有數(shù)值數(shù)據(jù)均以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。* P < 0.05;* * P < 0.01;***雙向方差分析P < 0.001。符號**，***表示具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，非常具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)論：

作者開發(fā)了一種新的納米探針，靶向HER2表達(dá)的胃癌PDX模型，具有微PET/CT和PET/MRI成像，以提高單克隆抗體在腫瘤部位的保留時(shí)間，降低心臟毒性，并通過多模態(tài)成像實(shí)時(shí)監(jiān)測治療效果。然后，通過細(xì)胞毒性特性驗(yàn)證納米探針的安全性，并通過體外細(xì)胞攝取和藥代動(dòng)力學(xué)評價(jià)其特異性和代謝。這些結(jié)果支持了使用納米探針診斷胃癌的可能性。

使用設(shè)備：

 Super Nova^® Micro PET/CT（III 代外觀圖）