通過(guò)選擇性小膠質(zhì)細(xì)胞自噬治療阿爾茨海默病的血腦屏障可滲透納米顆粒

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文獻(xiàn)信息

近日，中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院材料合成生物學(xué)中心與廣西醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科合作的研究成果Blood-brain barrier Permeable nanoparticles for Alzheimer’s disease treatment by selective mitophagy of microglia（通過(guò)選擇性小膠質(zhì)細(xì)胞自噬治療阿爾茨海默病的血腦屏障可滲透納米顆粒）在學(xué)術(shù)期刊BIOMATERIALS（影響因子15.304）發(fā)表。平生公司的小動(dòng)物PET/CT（型號(hào)：Super Nova^® ） 產(chǎn)品在論文中提供了重要的腫瘤小鼠PET/CT圖像和定量分析。
 

該研究的通訊作者為于寅，石勝良。第一作者為鐘剛。

文獻(xiàn)背景

目前針對(duì)阿爾茨海默病(AD)的治療主要集中在抑制Aβ聚集，但對(duì)已經(jīng)有阿爾茨海默病癥狀的人沒(méi)有顯示出有效性。協(xié)同發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)和減輕氧化應(yīng)激的策略可能是糾正病理腦微環(huán)境的一種有希望的方法。基于小膠質(zhì)細(xì)胞在AD微環(huán)境調(diào)節(jié)中的關(guān)鍵作用，作者描述了普魯士藍(lán)/聚酰胺胺(PAMAM)樹(shù)突分子/血管抑制劑-2 (PPA)納米顆粒的發(fā)展，它可以調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的線粒體自噬，作為一種潛在的AD治療。PPA納米顆粒具有良好的血腦屏障(BBB)通透性，具有清除ROS和修復(fù)小膠質(zhì)細(xì)胞線粒體功能的協(xié)同作用。PPA納米顆粒能有效降低APP/PS1模型小鼠神經(jīng)毒性Aβ聚集，恢復(fù)認(rèn)知功能�？傊�，作者的數(shù)據(jù)表明，這些多功能樹(shù)枝狀納米顆粒表現(xiàn)出有效的神經(jīng)保護(hù)和小膠質(zhì)細(xì)胞調(diào)節(jié)，可以作為治療AD的一種有前途的方法。

實(shí)驗(yàn)方法

36只6月齡雄性小鼠，其中6只野生型(WT)小鼠，18只APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠，這是一種基于C57BL/6背景構(gòu)建良好的AD轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型。由深圳先進(jìn)技術(shù)研究院動(dòng)物中心提供。將APP/PS1小鼠隨機(jī)分為3組:APP/PS1組(靜脈注射生理鹽水0.2 mL，每周1次，連續(xù)4周)、PPA組(靜脈注射0.2 mL 2 μg/mL PPA納米顆粒，每周1次，連續(xù)4周)和Don組(靜脈注射0.2 mL 1000 μg/kg多奈哌齊，每周1次，連續(xù)4周);n = 6)。以年齡匹配的WT小鼠作為對(duì)照。小鼠被安置在12小時(shí)的光照/黑暗周期下，并自由獲得水和標(biāo)準(zhǔn)嚙齒動(dòng)物的飲食。4周后，注射過(guò)量戊巴比妥鈉處死小鼠，取腦組織(海馬和皮層)進(jìn)行進(jìn)一步研究。

老鼠(n = 3)被限制進(jìn)食(不喝水)一晚。小鼠吸入2%異氟醚/氧(0.7 L/min)麻醉，尾靜脈給藥¹⁸F-FDG (200 μCi /只)。注射¹⁸F-FDG后，將小鼠喚醒，轉(zhuǎn)移到避光處。溫度約為25℃，示蹤劑代謝40分鐘。40分鐘后，在PETCT設(shè)備(Super Nova^®PET/CT, 平生醫(yī)療科技有限公司)掃描采集期間，小鼠在1.3%異氟烷麻醉下保持10分鐘。PET圖像使用Avatar 1.5軟件(平生醫(yī)療科技有限公司)進(jìn)行分析。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果

圖4 PPA納米顆�？赏炀華PP/PS小鼠的記憶。連續(xù)4周將PPA納米顆粒注入APP/PS小鼠尾靜脈。(a)免疫熒光(NeuN)顯示腦組織神經(jīng)元數(shù)量;(b)免疫熒光圖像定量分析(mean±s.d, n = 3，*p < 0.05);(c) ¹⁸F - FDG PET檢測(cè)小鼠的葡萄糖代謝。(d)探針試驗(yàn)中具有代表性的軌跡圖像。紅圈表示老鼠下水的位置，紫圈表示平臺(tái)的位置。(e)空間獲取訓(xùn)練中的逃逸潛伏期(mean±s.d, n = 3，*p < 0.05)。

文獻(xiàn)結(jié)論

作者的普魯士藍(lán)/PAMAM/Angiopep-2 (PPA)納米顆粒在APP/ PS1模型小鼠研究中表現(xiàn)出良好的血腦屏障穿透性和小膠質(zhì)細(xì)胞調(diào)節(jié)。重要的是，通過(guò)特異性標(biāo)記自噬的生物標(biāo)志物，作者證實(shí)了PPA NPs對(duì)微環(huán)境標(biāo)準(zhǔn)化的協(xié)同作用，主要是因?yàn)镻PA NPs可以通過(guò)激活線粒體自噬來(lái)調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的代謝(方案1)。值得注意的是，通過(guò)抑制過(guò)度活躍的小膠質(zhì)細(xì)胞，腦組織中的Aβ沉積也顯著下降。由于神經(jīng)炎癥、氧化損傷和Aβ沉積是阿爾茨海默病神經(jīng)元損傷的重要促進(jìn)因子，腦組織微環(huán)境的改善直接有助于APP/PS1小鼠神經(jīng)元損傷的抑制和記憶功能的改善。作者的研究結(jié)果表明，這種混合納米顆粒平臺(tái)可能成為一種有前途的神經(jīng)保護(hù)劑通過(guò)誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞的自噬和糾正大腦微環(huán)境。

使用設(shè)備

                                                       Super Nova^® Micro PET/CT（III 代外觀圖）