Al18F放射標(biāo)記的ODAP -尿素基PSMA靶向配體用于前列腺癌PET成像

文獻(xiàn)信息

近日，貴州大學(xué)醫(yī)學(xué)院、北京大學(xué)第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科、北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院泌尿外科、北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所、核醫(yī)學(xué)科，國(guó)家藥監(jiān)局放射性藥物研究與評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室團(tuán)隊(duì)合作的研究成果Preclinical evaluation and first in human study of Al18F radiolabeled ODAP-urea-based PSMA targeting ligand for PET imaging of prostate cancer（Al18F放射標(biāo)記的ODAP -尿素基PSMA靶向配體用于前列腺癌PET成像的臨床前評(píng)估和首次人體研究）在學(xué)術(shù)期刊Frontiers in Oncology發(fā)表。平生公司的小動(dòng)物PET/CT（型號(hào)：Super Nova） 產(chǎn)品在論文中提供了重要的腫瘤小鼠PET/CT圖像和定量分析。

該研究的通訊作者為北京大學(xué)第一醫(yī)院楊興研究員，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院 杜鵬主任、楊志主任和朱華研究員。并列第一作者為貴州大學(xué)與北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院聯(lián)合培養(yǎng)的研究生任亞楠和北腫劉辰、劉特立博士。

文獻(xiàn)背景

目的:本研究旨在介紹一種新的[¹⁸F]ALF標(biāo)記的ODAP -脲基前列腺特異性膜抗原(PSMA)探針，命名為[¹⁸F]AlFPSMA-137，該探針是通過(guò)成功修飾谷氨酸樣官能團(tuán)而獲得的。分析了探針的臨床前物理和生物學(xué)特性。進(jìn)行臨床PET/CT轉(zhuǎn)化，分析其在前列腺癌臨床診斷中的可行性。
 

方法:采用[¹⁸F]AlF2+標(biāo)記技術(shù)對(duì)[¹⁸F]AlF-PSMA-137進(jìn)行成熟標(biāo)記。采用高效液相色譜法對(duì)其進(jìn)行體內(nèi)、體外放射化學(xué)純度和穩(wěn)定性分析。在PSMA陽(yáng)性(LNCaP)和PSMA陰性(PC3)細(xì)胞中研究PSMA的特異性，并在LNCaP細(xì)胞中評(píng)估其結(jié)合親和力。對(duì)攜帶LNCaP或PC3腫瘤的小鼠進(jìn)行Micro-PET/CT成像。納入13例新診斷前列腺癌患者進(jìn)行[¹⁸F]AlF-PSMA-137 PET/CT成像。半定量評(píng)估了[¹⁸F]AlF-PSMA-137的生理生物分布和腫瘤負(fù)荷，并估計(jì)了[¹⁸F]AlF-PSMA-137的輻射劑量

結(jié)果: [¹⁸F]AlF-PSMA-137的放射化學(xué)得率為54.2±10.7% (n = 16)，放射化學(xué)純度超過(guò)99%，比活度為26.36±7.33 GBq/mmol。與PSMA的結(jié)合親和力為2.11±0.63 nM。[18F]AlFPSMA-137顯示高細(xì)胞/腫瘤攝取，可被PSMA抑制劑特異性阻斷。從患者體內(nèi)的生物分布來(lái)看，[18F]AlF-PSMA-137主要富集于腎臟、淚腺、腮腺、頜下腺和肝臟，與廣泛的基于Glu -Ureas的探針相似。PET/CT及以上顯像共檢出病灶81個(gè)91%的病變?cè)?小時(shí) p.i.(SUVmean: 10.98±18.12)到2小時(shí)/小時(shí)之間增加。(SUVmean: 14.25±21.28)(p < 0.001)。此外，探針在病灶內(nèi)密集堆積，具有良好的成像對(duì)比度，腫瘤-肌肉比分別為15.57±27.21 (1h p.i.)和25.42±36.60 (2h p.i. ) (p < 0.001)。[¹⁸F]AlF-PSMA-137的有效劑量估計(jì)為0.0119±0.0009 mSv/MBq。

結(jié)論:成功制備了基于ODAP-尿素的PSMA探針[¹⁸F]AlF-PSMA-137，具有較高的特異性和與PSMA的結(jié)合親和力。Micro-PET/CT成像研究證明了其在前列腺癌成像中的可行性。初步臨床研究顯示其在延遲成像和前列腺癌檢測(cè)方面的潛力。

實(shí)驗(yàn)方法

PET成像研究

進(jìn)行10分鐘Micro-PET/CT成像，隨后進(jìn)行CT掃描(SNPC-303, Super Nova PET/CT，平生醫(yī)療科技有限公司)。分別用[¹⁸F]AlF-PSMA-137 (6.66 MBq-7.77 MBq, 0.2 mL)經(jīng)尾靜脈注射含LNCaP腫瘤雄性NOD-SCID小鼠和含PC3腫瘤BALB/c裸鼠。在LNCaP腫瘤小鼠中，用[¹⁸F]AlF-PSMA137聯(lián)合注射ZJ-43 50μg 進(jìn)行阻斷。圖像分別在每小時(shí)60分鐘、120分鐘或240分鐘獲得。圖像使用Avatar軟件進(jìn)行分析。采用3D-OSME+PSF算法重建CT-AC PET后，手動(dòng)粗略繪制感興趣區(qū)域(area of interest, ROIs)，用于勾畫(huà)腎臟、心臟、肝臟和腫瘤。收集感興趣器官的平均標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(SUVmean)。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果

[¹⁸F]ALF - PSMA -137主要聚集在腎臟和PSMA (+) LNCaP腫瘤中，其次是膀胱、腸道和膽囊，而PSMA (-) PC3腫瘤幾乎不可見(jiàn)(圖4A)。

圖4 (A)攜帶LNCaP和PC3異種腫瘤的小鼠的Micro- PET/CT圖像。白色和紅色圓圈表示LNCaP和PC-3腫瘤。Block:共注射ZJ-43 50μg

文獻(xiàn)結(jié)論

[¹⁸F]AlF²⁺標(biāo)記的ODAP -based PSMA探針在體外顯示出良好的PSMA特異性，在體內(nèi)也顯示出高靶向攝取。初步臨床轉(zhuǎn)化研究和輻射劑量估計(jì)證實(shí)了前列腺癌成像的可行性和安全性。延遲檢測(cè)新病變表明[¹⁸F]AlF-PSMA-137可作為診斷性PET示蹤劑用于監(jiān)測(cè)前列腺癌疾病。

使用設(shè)備

                                                         Super Nova^® Micro PET/CT（III 代外觀圖）