體外環(huán)境下頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的細(xì)胞抑制作用研究

頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（Head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC）是一種原發(fā)性惡性腫瘤，作為全球第七大最常見的癌癥，2020年新診斷的病例數(shù)預(yù)計(jì)超過870000例，并且還在繼續(xù)上升。HNSCC的治療方式包括手術(shù)、放療（Radiotherapy，RT）、放化療（Chemoradiotherapy，CRT）等。HNSCC的預(yù)后很差，超過一半的晚期患者會局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，患者長期生存率低，原因之一就在于癌細(xì)胞的耐藥性。包括HNSCC在內(nèi)的多種腫瘤中，凋亡抑制蛋白(Inhibitors of apoptosis proteins，IAPs)通常會過量表達(dá)，導(dǎo)致癌細(xì)胞的凋亡逃避，進(jìn)而引起凋亡通路的失調(diào)，導(dǎo)致病患的癌癥復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。

癌細(xì)胞的IAP活性可被拮抗蛋白抑制，如內(nèi)源性拮抗劑SMAC（the Second mitochondria-derived activator of caspase），它與IAP重復(fù)結(jié)構(gòu)域結(jié)合，激活下游半胱天冬酶，促進(jìn)凋亡信號傳導(dǎo)。在過去的20年里，SMAC模擬物已成為治療HNSCC的潛在靶向藥物。SMAC模擬物Xevinapant是一種新型強(qiáng)效小分子IAP拮抗劑，被認(rèn)為可以增強(qiáng)抗癌治療的效果，恢復(fù)癌細(xì)胞對凋亡的敏感性，增加癌細(xì)胞的凋亡。但Xevinapant的作用目前尚不完全清楚，大多數(shù)的臨床前數(shù)據(jù)集中在Xevinapan與化療聯(lián)合治療上，而很少有關(guān)于Xevinapat與放療聯(lián)合治療的數(shù)據(jù)，特別是在HNSCC的體外研究中，相關(guān)研究數(shù)據(jù)尤為匱乏。德國埃爾朗根-紐倫堡大學(xué)的Julia Fleischmann等人對此進(jìn)行了研究，相關(guān)成果以“The Effect of Xevinapant Combined with Ionizing Radiation on HNSCC and Normal Tissue Cells and the Impact of Xevinapant on Its Targeted Proteins cIAP1 and XIAP”為題于2023年6月17日發(fā)表在《Cells》雜志上。

在本研究中，德國innoME公司的zenCELL owl活細(xì)胞動態(tài)成像及分析系統(tǒng)被用來監(jiān)測9種細(xì)胞系（7種HNSCC細(xì)胞系：Cal33、CLS-354、Detroit 562、HSC4、RPMI-2650、UD-SSC-2、UM-SSC-47，2種健康組織細(xì)胞系：01-GI-SBL、SBLF9）在經(jīng)Xevinapan、電離輻射（Ionizing radiation，IR）單獨(dú)或聯(lián)合處理下的動態(tài)變化過程，獲取相應(yīng)的圖片、生長曲線等數(shù)據(jù)，并據(jù)此計(jì)算、評估“倍增時(shí)間”這一重要指標(biāo)。

作者首先研究了不同濃度Xevinapan處理后細(xì)胞的生長狀態(tài)，并繪制生長曲線（圖A、B），篩選出低（8.4μM）、中（13.3μM）、高（16.7μM）三個(gè)濃度進(jìn)行深入研究。結(jié)果表明，低、中、高濃度藥物對癌細(xì)胞的作用效果呈現(xiàn)明顯差異和趨勢，所有細(xì)胞系在三種濃度的Xevinapant單獨(dú)作用以及與IR聯(lián)合處理后的倍增時(shí)間均呈現(xiàn)在圖C中。在幾乎所有的細(xì)胞系中，無論是單藥作用還是聯(lián)合IR共同作用，低濃度的Xevinapant對細(xì)胞生長都具有明顯的抑制作用，與未經(jīng)處理或單獨(dú)IR處理的對照組相比，倍增時(shí)間均有所增加，且Xevinapant與IR表現(xiàn)出明顯的協(xié)同抑制作用。對于健康組織細(xì)胞系SBLF9，Xevinapant效果最弱，倍增時(shí)間沒有明顯的增加。當(dāng)Xevinapant濃度增加到16.7μM時(shí)，除SBLF9外，所有細(xì)胞系的倍增時(shí)間都呈現(xiàn)負(fù)值（圖C中負(fù)值表示細(xì)胞減少到當(dāng)前數(shù)量一半所需的時(shí)間），表明在此濃度下，Xevinapant強(qiáng)烈的細(xì)胞毒性抑制細(xì)胞生長，致使細(xì)胞數(shù)量減少。這種效應(yīng)幾乎在Xevinapant給藥后即立即開始，并在zenCELL owl整個(gè)監(jiān)測過程中持續(xù)存在（圖D）。13.3μM的Xevinapant對幾乎所有的細(xì)胞系也表現(xiàn)出類似的效果，細(xì)胞生長被強(qiáng)烈抑制，倍增時(shí)間也呈現(xiàn)負(fù)值，但與高濃度藥物相比，細(xì)胞毒性的產(chǎn)生不強(qiáng)烈也不迅速。

本研究結(jié)果表明，IAP抑制劑Xevinapant在較高濃度下能夠使所有HNSCC腫瘤細(xì)胞失活，并且對正常組織細(xì)胞的影響較小，尤其在與IR聯(lián)合作用后，對腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生明顯的協(xié)同抑制作用，預(yù)示著Xevinapant可能是HNSCC聯(lián)合治療的有效藥物。

德國InnoME公司自主研發(fā)和生產(chǎn)的zenCELL owl活細(xì)胞動態(tài)成像及分析系統(tǒng)，基于非標(biāo)記、非侵入方法，原位記錄細(xì)胞實(shí)時(shí)生長和定量的分析數(shù)據(jù)。zenCELL owl體積小巧，耐溫耐濕，可在細(xì)胞培養(yǎng)箱內(nèi)長時(shí)間連續(xù)工作；通過24個(gè)顯微成像鏡頭，對24個(gè)視野進(jìn)行連續(xù)的動態(tài)監(jiān)測和圖像獲取。zenCELL owl為用戶提供高質(zhì)量圖像、視頻、統(tǒng)計(jì)學(xué)曲線和定量數(shù)據(jù)，實(shí)現(xiàn)細(xì)胞增殖／增殖抑制、細(xì)胞培養(yǎng)質(zhì)控／培養(yǎng)優(yōu)化、遷移／侵襲等諸多活細(xì)胞動態(tài)過程的監(jiān)測。

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https://doi.org/10.3390/cells12121653

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