AniView系列多模式動(dòng)物活體成像系統(tǒng)在納米醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用

《Journal of nanobiotechnology》
IF=9.429，一區(qū)期刊

近日，同濟(jì)大學(xué)化學(xué)科學(xué)與工程學(xué)院石碩教授課題組聯(lián)合附屬東方醫(yī)院乳腺腫瘤科主任董春燕教授課題組開展了跨學(xué)科合作研究，在乳腺癌的治療策略方面取得了新的進(jìn)展，相關(guān)研究成果已發(fā)表在國際期刊《Journal of nanobiotechnology》（IF=9.429，一區(qū)期刊）。

截至2020年，乳腺癌已取代肺癌成為世界上最常見的惡性腫瘤，屬于女性惡性腫瘤中死亡率最高的一種。作為一種高度異質(zhì)性的腫瘤，無序的代謝是乳腺癌治療的一個(gè)難點(diǎn)。并且腫瘤血管網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)或功能紊亂以及快速增殖的腫瘤細(xì)胞與血管之間的擴(kuò)散距離增加，會(huì)導(dǎo)致腫瘤缺氧。在缺氧狀態(tài)下，腫瘤在激活缺氧誘導(dǎo)因子1α（HIF1α）信號(hào)的作用下產(chǎn)生多種致癌轉(zhuǎn)化，促進(jìn)腫瘤對(duì)缺氧的適應(yīng)，如代謝適應(yīng)、腫瘤微環(huán)境（TME）酸化、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和血管生成。此外，表達(dá)高水平HIF1α 的乳腺癌患者有較 差的無障礙生存期（DFS）和較差的總生存期（OS）。

作為腫瘤新陳代謝的一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)，mTOR具有促進(jìn)氨基酸、葡萄糖和其他癌細(xì)胞生長所需物質(zhì)的合成，使腫瘤轉(zhuǎn)移和抗凋亡的功能，成為抗腫瘤藥物的一個(gè)有效靶點(diǎn)。同時(shí)mTOR也調(diào)節(jié)HIF1α的翻譯，抑制mTOR不僅能作為腫瘤的治療目標(biāo)，還能減少HIF1α在乳腺癌中的表達(dá)。

mTORC1作為mTOR的復(fù)合體，可以被多種致癌途徑激活，但PI3K/AKT信號(hào)是乳腺癌中mTORC1磷酸化激活的最常見途徑。有研究闡明，酸能抑制mTORC1從細(xì)胞質(zhì)向核周溶酶體表面的轉(zhuǎn)移，從而阻止mTORC1被PI3K/AKT磷酸化。4-(2-氨基乙基)苯磺酰胺(ABS)作為一種CAIX抑制劑，可以引起細(xì)胞內(nèi)酸化，顯示出良好的抗腫瘤效果。

同時(shí)Dactolisib（NVP-BEZ235，BEZ235）是一種針對(duì)PI3K和mTOR（mTORC1和mTORC2）的抑制劑，它避免了反饋激活，對(duì)PI3K/AKT/mTOR途徑的正反饋回路產(chǎn)生更強(qiáng)的抑制作用。

另外隨著 "生物醫(yī)學(xué)光學(xué) "的出現(xiàn)，光動(dòng)力療法（PDT）和光熱療法（PTT）已成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的新興領(lǐng)域。研究表明，PDT/PTT的協(xié)同作用可以提高療效，減少每種治療方式的局限性。PTT可以通過將腫瘤溫度提高到42°C以上來實(shí)現(xiàn)熱消融，從而誘發(fā)不可逆的組織損傷。同時(shí)，PTT的產(chǎn)熱可以提高腫瘤的血流速度，促進(jìn)光敏劑（PSs）或納米材料向細(xì)胞的傳遞，增強(qiáng)PDT或納米藥物的療效。然而，光敏劑或PTT劑和藥物分子的藥代動(dòng)力學(xué)特性通常是不同的。因此，開發(fā)合適的載體以確保在體內(nèi)同時(shí)發(fā)揮治療作用和腫瘤特異性積累是癌癥治療的最佳策略之一。

為此，作者構(gòu)建了HPDA-ABS/PEG-BEZ235/Ce6（H-APBC）與光療相結(jié)合的藥物輸送納米平臺(tái)，以增加細(xì)胞內(nèi)酸度，抑制PI3K/mTOR信號(hào)，減弱HIF-1α依賴性腫瘤缺氧適應(yīng)。 
 

▲ 圖1  H-APBC的合成和治療的示意圖
a.藥物輸送納米平臺(tái)H-APBC的合成方法
b.H-APBC對(duì)缺氧腫瘤細(xì)胞增強(qiáng)治療效果的示意圖

于小鼠靜脈注射H-APBC，腫瘤部位的熒光強(qiáng)度逐漸增加，在6-12小時(shí)內(nèi)達(dá)到峰值。之后，正位腫瘤的局部熒光逐漸減弱，表明H-APBC在小鼠體內(nèi)的清除。24小時(shí)后，安樂死和切除小鼠后，在肝臟和腫瘤部位都觀察到明顯的熒光圖像，表明H-APBC在腫瘤中迅速積累并最終被肝臟代謝。
 

▲ 圖2 小鼠靜脈注射H-APBC后的熒光圖像以及注射24小時(shí)后腫瘤和主要器官的體外成像

結(jié)合治療14天后腫瘤的體積和重量，可以看出各治療組與PBS組相比不同的抗腫瘤效果，特別是H-APBC +PDT（縮寫為HD）、H-APBC +PTT（縮寫為HT）和H-APBC +PDT +PTT（縮寫為HDT）治療組，表明作者所制備的納米平臺(tái)與光療相結(jié)合后，抑制了正位乳腺癌的生長，實(shí)現(xiàn)了高效的共傳遞，為同時(shí)進(jìn)行腫瘤的三種治療方式開辟了新的可能性。
 

▲ 圖3 不同治療方式下的腫瘤組織

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文章中，評(píng)估H-APBC在腫瘤部位的積累能力，使用了AniView系列多模式動(dòng)物活體成像系統(tǒng)拍攝。

論文鏈接：
https://doi.org/10.1186/s12951-022-01394-w