阿爾茲海默病生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)：IF16.66

突觸是大腦中信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、信號整合和記憶形成的場所，突觸功能損害或其完整性與許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)。突觸核蛋白包括α-突觸核蛋白（α-syn）、β-突觸核蛋白（β-syn）和γ- 突觸核蛋白（γ-syn）三種類型。α-突觸核蛋白是帕金森病發(fā)病機(jī)制中最重要的蛋白，其聚集與路易小體的形成及多巴胺能神經(jīng)元的死亡密切相關(guān)^[1]。

2020年德國烏爾姆大學(xué)醫(yī)院Halbgebauer S和Oeckl P等研究人員首次報道阿爾茨海默病患者腦脊液(CSF)中β -突觸核蛋白濃度升高^[2]，之后越來越多的研究支持β-突觸核蛋白可作為可靠的突觸生物標(biāo)志物的潛力。2022年該團(tuán)隊(duì)又在Alzheimers Dementia (IF=16.655)期刊上發(fā)表題為“Relationship of serum beta-synuclein with blood biomarkers and brain atrophy”的文章， 揭示了β-突觸核蛋白在不同神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的變化，及其與大腦結(jié)構(gòu)變化和其他血液標(biāo)志物的關(guān)系。

該研究比較了阿爾茲海默�。ˋD）和額顳葉退行性變（FTLD）患者血清β-突觸核蛋白的變化與已建立的血液生物標(biāo)志物tau蛋白磷酸化 (p-tau181)和神經(jīng)絲輕鏈蛋白(NfL)的變化，并在一個大型多中心隊(duì)列中研究其與大腦結(jié)構(gòu)變化的關(guān)系。作者研究了來自德國FTLD聯(lián)盟隊(duì)列的374名患者的血清β-突觸核蛋白水平，該隊(duì)列包括AD (n = 74)、行為變異性額顳葉癡呆bvFTD (n = 81)、語義性原發(fā)性進(jìn)行性失語癥svPPA (n = 41)、非流利性原發(fā)性進(jìn)行性失語癥nfvPPA (n = 55)、音韻性原發(fā)性進(jìn)行性失語癥lvPPA (n = 25)、進(jìn)行性核上性麻痹PSP (n = 42)、皮質(zhì)基底綜合征CBS (n = 25)和31名認(rèn)知未受損個體 (CU)。采用受試者工作特征(ROC)曲線分析評估三種生物標(biāo)志物區(qū)分診斷組的能力。通過與臨床評分的相關(guān)性分析來檢驗(yàn)與認(rèn)知表現(xiàn)和癡呆嚴(yán)重程度的關(guān)聯(lián)。此外，作者利用結(jié)構(gòu)核磁共振成像 (MRI) 的無偏定量分析研究了生物標(biāo)志物水平與不同腦區(qū)域萎縮的關(guān)系。

圖1. 血液生物標(biāo)志物與診斷性能的組間比較。

與CU、bvFTD和PSP相比，AD患者血清β-突觸核蛋白水平(圖1A)顯著升高。血清β-突觸核蛋白水平區(qū)分AD和CU的曲線下面積(AUC)為0.74(靈敏度49%，特異性94%)，區(qū)分bvFTD的AUC為0.75(靈敏度68%，特異性77%，圖1B)。AD患者血液中P -tau181水平(圖1C)明顯高于CU、 bvFTD、svPPA、 nfvPPA、PSP和CBS。ROC曲線分析顯示，血清p-tau181水平對AD和CU、bvFTD、svPPA和nfvPPA均具有良好的鑒別能力。與CU相比，bvFTD、svPPA、nfvPPA、SP和CBS患者血清NfL水平(圖1E)顯著升高。本研究中利用全自動ELISA平臺Ella進(jìn)行NfL檢測; bvFTD、svPPA和nfvPPA患者的NfL水平也高于AD。血清NfL水平可將CU個體與AD (AUC為0.74)、bvFTD(AUC 為0.79)、svPPA(AUC為 0.91)、nfvPPA( AUC為 0.91)、PSP(AUC為0.84)、CBS(AUC為0.82)區(qū)分開(圖1F)。

總而言之，研究發(fā)現(xiàn)AD患者的血清β-突觸核蛋白水平升高，而FTLD患者則未升高。β-突觸核蛋白水平主要與顳葉腦萎縮相關(guān)，并與認(rèn)知能力下降相關(guān)，在AD患者中觀察到的這兩種影響最強(qiáng)。本研究提供了血清β-突觸核蛋白變化與阿爾茨海默病密切相關(guān)的證據(jù)。β-突觸核蛋白血檢有望用于阿爾茨海默病和其他以突觸變性為特征的疾病的分期、預(yù)后和治療效果監(jiān)測。

 

參考文獻(xiàn)

(1) Hallacli E, Kayatekin C , Nazeen S , et al., The Parkinson’s disease protein alpha-synuclein is a modulator of processing bodies andmRNA stability.Cell. 2022;185(12):2035-2056.e33.

(2) Halbgebauer S, Oeckl P, Steinacker P, et al. Beta-synuclein in cerebrospinal fluid as an early diagnostic marker of Alzheimer’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2021;92:349-356.

(3) Oeckl P, Anderl-Straub S, Danek A, et al., Relationship of serum beta-synuclein with blood biomarkers and brain atrophy. Alzheimers Dement, 2023;19(4):1358-1371.