動力蛋白相關蛋白1在揭示線粒體分裂障礙介導抑郁發(fā)生的應用

線粒體是細胞中有氧呼吸的主要場所，也是一種高度動態(tài)的細胞器，其形態(tài)隨著能量代謝發(fā)生不斷的變化。線粒體分裂的主要驅動源是動力蛋白相關蛋白 1（Drp1 ），可被蛋白Fis1從胞質(zhì)轉移到線粒體外膜，通過收縮環(huán)介導線粒體分裂。線粒體分裂存在發(fā)生在細胞器的中心位置的中區(qū)分裂（Midzone division）和發(fā)生在線粒體的兩端的外圍分裂（peripheral division）兩種類型，前者與線粒體增殖相關，后者與線粒體自噬相關。

突觸活動需要大量的能量,這些能量需要通過糖酵解和線粒體氧化磷酸化的局部三磷酸腺苷(ATP)合成來滿足。突觸功能障礙是抑郁癥發(fā)生的關鍵機制，尚不清楚線粒體裂變是否參與其中。

2023年11月20日華中科技大學同濟醫(yī)學院陳建國、王芳團隊在Nature Metabolism雜志上發(fā)表文章揭示了慢性應激促進前額葉皮層線粒體分裂，引起供能障礙，損害興奮性突觸功能，誘發(fā)抑郁樣行為。

一、慢性應激增加mPFC腦區(qū)線粒體分裂

研究人員通過慢性應激引起小鼠抑郁樣行為，內(nèi)側前額葉皮層（mPFC)腦區(qū)樹突棘密度降低，AMPAR受體亞基GluA1和GluA2水平降低。與此同時，慢性應激也引起mPFC腦區(qū)ATP釋放減少、ATP膜電位降低，線粒體碎片增多。通過病毒標記線粒體實驗發(fā)現(xiàn)正常小鼠mPFC腦區(qū)線粒體呈圓形或棒狀，經(jīng)歷慢性應激后呈斑點狀，Drp1 陽性信號增多，碎片化線粒體數(shù)量增多。此外，分子實驗表明慢性應激可增加mPFC腦區(qū)Drp1磷酸化水平，但不影響海馬和伏隔核腦區(qū)的Drp1磷酸化水平（這兩個腦區(qū)也存在線粒體障礙）。

圖1：慢性應激增加mPFC腦區(qū)線粒體分裂

二、Drp1調(diào)控應激引起的抑郁樣行為

為進一步證實Drp1在抑郁癥中的作用，研究人員進一步通過病毒敲低mPFC腦區(qū)Drp1后增加樹突棘密度，增強GluA1和GluA2水平的表達，并增強興奮性突觸傳遞，顯著改善慢性應激引起的抑郁樣行為障礙。另一方面，敲低Drp1后也減少經(jīng)歷應激后小鼠的碎片化線粒體的數(shù)量，存在抑制線粒體分裂的效應。

在通過病毒過表達mPFC腦區(qū)Drp1后可增加小鼠的應激敏感性，表現(xiàn)為經(jīng)歷應激后更加容易表現(xiàn)出抑郁樣行為。線粒體裂變1蛋白Fis1已被確定為線粒體裂變的主要調(diào)節(jié)因子，P110是一種抑制Drp1-Fis1互作的抑制劑。注射P110后可顯著改善慢性應激引起的抑郁樣行為，也可阻斷過表達Drp1引起的應激敏感性。

圖2：敲低mPFC腦區(qū)Drp1抑制線粒體分裂

三、TP調(diào)控應激引起的抑郁樣行為

去甲腎上腺素已被證明能迅速耗竭棕色脂肪細胞中的線粒體和細胞質(zhì)ATP。實驗表明去甲腎上腺素可阻斷敲低mPFC腦區(qū)Drp1引起的抗抑郁作用。oligomycin A 是一種ATP合成酶的抑制劑，快速降低突觸末端ATP釋放。敲低Drp1可增強AMPAR受體依賴的興奮性突觸傳遞功能，改善抑郁樣行為，但在接受oligomycin A注射后可阻斷其增強突觸傳遞功能，進而阻斷抗抑郁作用�？诜�輔酶CoQ10促進ATP合成的同時也能逆轉過表達Drp1引起的應激敏感性。

四、總結

本文發(fā)現(xiàn)慢性應激引起線粒體功能障礙導致神經(jīng)元能量供應不足，損害AMPAR受體依賴的興奮性突觸傳遞功能，最終誘發(fā)抑郁樣行為障礙。

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