顧成華團(tuán)隊(duì)揭示不同腦區(qū)血腦屏障結(jié)構(gòu)和功能差異性分子機(jī)制詳解

2024年8月29日哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所顧成華研究團(tuán)隊(duì)在Nature Neuronscience雜志上發(fā)表文章不同腦區(qū)血腦屏障結(jié)構(gòu)和功能差異性的分子機(jī)制。

1、正中隆起和皮層血腦屏障形態(tài)學(xué)差異性

研究人員通過透明腦技術(shù)觀察ME和體感皮層腦區(qū)血管形態(tài)的差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ME腦區(qū)毛細(xì)血管直徑更大，內(nèi)皮細(xì)胞密度更高，毛細(xì)血管腔由多個(gè)內(nèi)皮細(xì)胞組成，而皮層毛細(xì)血管腔由單個(gè)內(nèi)皮細(xì)胞組成。另一方面，皮層內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞腳板存在密切連接，ME腦區(qū)內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞和成纖維細(xì)胞形成緊密連接，該區(qū)域星形膠質(zhì)細(xì)胞腳板數(shù)量較少。

皮層星形膠質(zhì)細(xì)胞呈星狀，胞體離血管較遠(yuǎn)，沿著血管延展多個(gè)分支；ME腦區(qū)一類星形膠質(zhì)細(xì)胞分支少且短，位于血管旁邊，一類星形膠質(zhì)細(xì)胞靠近側(cè)腦室，分支長(zhǎng)。此外，ME腦區(qū)可觀察到較多的毛細(xì)血管相連的成纖維細(xì)胞，但在皮層很少，這些形態(tài)學(xué)差異性可能是引起正中隆起和皮層血腦屏障功能差異性的基礎(chǔ)。

圖1、正中隆起和皮層血腦屏障形態(tài)學(xué)差異性

2、正中隆起和皮層血腦屏障轉(zhuǎn)錄組學(xué)差異性

為進(jìn)一步揭示ME和體感皮層腦區(qū)血管分子的差異性，利用單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)發(fā)現(xiàn)在毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞上共存在445個(gè)差異性富集表達(dá)基因：不在皮層，但在ME腦區(qū)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的表達(dá)的基因?yàn)閮?nèi)皮粘性蛋白（EMCN）和內(nèi)皮細(xì)胞特異性分子1（ESM1）；不在ME腦區(qū)，在皮層腦區(qū)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的表達(dá)的基因?yàn)橐葝u素樣生長(zhǎng)因子1受體（IGF1R）、Cwcv和Kazal樣結(jié)構(gòu)域蛋白多糖2（SPOCK2）。

免疫熒光實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)皮層腦區(qū)毛細(xì)血管相關(guān)的周細(xì)胞沿著血管分布，分支較長(zhǎng)、胞體較大，而ME腦區(qū)周細(xì)胞形態(tài)不規(guī)則。此外，皮層腦區(qū)周細(xì)胞/內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量比顯著高于ME腦區(qū)。單細(xì)胞測(cè)序發(fā)現(xiàn)ME腦區(qū)與皮層周細(xì)胞存在137個(gè)差異性表達(dá)基因。這些結(jié)果表明周細(xì)胞可能通過與內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用引起皮層和ME腦區(qū)血腦屏障功能的差異性。

圖2、正中隆起和皮層血腦屏障轉(zhuǎn)錄組學(xué)差異性

3、調(diào)控正中隆起和皮層血腦屏障功能的分子信號(hào)

內(nèi)皮細(xì)胞與血管周圍細(xì)胞之間的直接的物理相互作用表明可能存在配體-受體互作。研究人員利用CellChat發(fā)現(xiàn)在皮層、ME腦區(qū)分別存在25和33對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞與周細(xì)胞之間配體-受體對(duì)，35和20對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞與星形膠質(zhì)細(xì)胞細(xì)胞之間配體-受體對(duì)，這些潛在的配體和受體作用可能是調(diào)控血腦屏障功能的關(guān)鍵分子開關(guān)。

圖3、調(diào)控正中隆起和皮層血腦屏障功能的分子信號(hào)

總結(jié)

本文通過單細(xì)胞測(cè)序、高分辨率顯微鏡和透明腦技術(shù)揭示了ME和皮層血腦屏障的形態(tài)學(xué)和分子差異性。

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