首次在人體內(nèi)CLDN18.2功能診斷的消化系統(tǒng)腫瘤PET成像研究

文獻(xiàn)信息
北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所，核醫(yī)學(xué)科，國(guó)家藥監(jiān)局放射性藥物研究與評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室等團(tuán)隊(duì)合作的研究成果Firstinhuman CLDN18.2 functional diagnostic pet imaging of digestive system neoplasms enables wholebody target mapping and lesion detection(首次在人體內(nèi)CLDN18.2功能診斷的消化系統(tǒng)腫瘤PET成像實(shí)現(xiàn)全身靶定位和病變檢測(cè))在學(xué)術(shù)期刊《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》(JCR Q1, SCI IF 10.057)發(fā)表。平生公司的小動(dòng)物PET/CT(型號(hào):Super Nova)產(chǎn)品在論文中提供了重要的腫瘤小鼠PET/CT圖像和定量分析。
 
該研究的通訊作者為北腫楊志主任、朱華研究員、高靜教授和章程副教授。第一作者為王淑靜大夫。
   
一、文獻(xiàn)背景
目的：Claudin 18.2(CLDN18.2)是一種可靠的病變檢測(cè)靶點(diǎn)，對(duì)上皮性腫瘤，特別是消化系統(tǒng)腫瘤具有臨床意義。然而，目前還沒(méi)有預(yù)測(cè)CLDN18.2在患者體內(nèi)準(zhǔn)確表達(dá)的技術(shù)。本研究評(píng)估了124I-18B10(10L)示蹤劑的安全性，以及利用PET功能成像繪制全身CLDN18.2表達(dá)的可行性。
 
方法：人工合成124I-18B10(10L)探針，體外模型細(xì)胞檢測(cè)后進(jìn)行結(jié)合親和力、特異性靶向能力等臨床前實(shí)驗(yàn)。病理證實(shí)的消化系統(tǒng)腫瘤患者被納入一項(xiàng)正在進(jìn)行的開(kāi)放標(biāo)簽、單臂、首次人體(FiH)0期試驗(yàn)(NCT04883970)。124I-18B10(10L) PET/CT或PET/MR和18F-FDG PET在一周內(nèi)完成。
 
結(jié)果：124I-18B10(10L)成功構(gòu)建，放射化學(xué)產(chǎn)率超過(guò)95%。臨床前實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該蛋白在生理鹽水中具有較高的穩(wěn)定性，在過(guò)表達(dá)CLDN18.2的細(xì)胞中具有較高的親和力(Kd=4.11nM)。17例患者入組，其中胃癌12例，胰腺癌4例，膽管癌1例。124I-18B10(10L)在脾臟和肝臟中呈高攝取，在骨髓、肺、胃和胰腺中呈輕微攝取。示蹤劑攝取SUVmax在腫瘤病變中的范圍為0.4~19.5。與接受過(guò)CLDN18.2靶向治療的病變相比，未接受CLDN18.2靶向治療的病變中124I-18B10(10L)的攝取明顯更高。2例患者的124I-18B10(10L) PET/MR顯示轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的高示蹤劑攝取。
 
結(jié)論：成功制備了124I-18B10(10L)，并在臨床前研究中表現(xiàn)出較高的結(jié)合親和力和CLDN18.2特異性。作為一種FiH CLDN18.2 PET示蹤劑，124I-18B10(10L)在可接受的劑量下是安全的，并且可以清楚地顯示大多數(shù)過(guò)表達(dá)CLDN18.2的病變。
 
二、實(shí)驗(yàn)方法
通過(guò)將活檢的人胃癌組織皮下移植到6周齡NOD/SCID雌性小鼠的兩側(cè)，建立了患者源異種移植(PDX)小鼠模型。采用Micro PET/CT進(jìn)行小動(dòng)物PET成像(Super Nova PET/CT, 平生醫(yī)療科技有限公司)。當(dāng)腫瘤體積估計(jì)為400-900mm3時(shí)，將小鼠用于小動(dòng)物PET成像。在異氟醚吸入下，CLDN18.2陽(yáng)性或陰性的PDX小鼠(每組4只)靜脈注射5.55 MBq124I-18B10(10L)200µL進(jìn)行Micro-PET成像。分別于給藥后2、60和120小時(shí)進(jìn)行掃描。對(duì)照組注射5.55 MBq124I-IgG(n=4)，CLDN18.2低表達(dá)PDX小鼠注射124I-18B10(10L)作為陰性對(duì)照。測(cè)量腫瘤上感興趣區(qū)域(ROI)的SUVmax。
 
三、實(shí)驗(yàn)結(jié)果 圖2. PDXCLDN18.2+/PDXCLDN18.2- 小鼠的124I-18B10(10L)腫瘤攝取(ROI的SUVmax)和腫瘤/肌肉比，PDXCLDN18.2+小鼠的124I-IgG攝取。B.PDXCLDN18.2+小鼠和PDXCLDN18.2-小鼠主要器官組織免疫組化染色比較。C.PDXCLDN18.2+/PDXCLDN18.2-小鼠124I-18B10(10L)和PDXCLDN18.2+小鼠124I-IgG的Micro-PET圖像。
 
四、文獻(xiàn)結(jié)論
綜上所述，本研究表明124I-18B10(10L)PET成像是安全的，具有可接受的劑量學(xué)和良好的人體生物分布。腫瘤病變表現(xiàn)出不同程度的示蹤劑攝取，這可能與治療反應(yīng)有關(guān)。
 
五、使用設(shè)備
Super Nova® Micro PET/CT（III 代外觀圖）