NLRP3炎癥小體完全激活與乙�；闹匾P(guān)系詳解
NLRP3炎癥小體的完全激活需要兩個(gè)連續(xù)信號(hào)：一個(gè)啟動(dòng)信號(hào)，然后是第二個(gè)組裝信號(hào)。多項(xiàng)研究表明，這兩個(gè)信號(hào)觸發(fā)NLRP3的翻譯后修飾（PTM），影響炎癥小體的活性，然而，第二個(gè)信號(hào)誘導(dǎo)的PTM的特征尚不清楚。
2023年12月18日，中南大學(xué)趙鍇及呂奔共同通訊在Nature Communications 發(fā)表題為“Acetylation is required for full activation of the NLRP3 inflammasome”的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)組裝信號(hào)涉及NLRP3第24位賴氨酸的乙酰化，這對NLRP3的寡聚化和實(shí)際組裝很重要，而不影響其募集到分散的反式高爾基網(wǎng)絡(luò)(dTGN)。因此，NLRP3-K24R敲入小鼠中的NLRP3炎癥小體激活受損。
該研究發(fā)現(xiàn)KAT5是一種能夠乙酰化NLRP3的乙酰轉(zhuǎn)移酶。在體外和體內(nèi)，髓系細(xì)胞中的KAT5缺乏和KAT5酶活性的藥物抑制均可降低NLRP3炎癥小體的活化。因此，該研究揭示了NLRP3的寡聚化和完全激活的關(guān)鍵機(jī)制，并為KAT5-NLRP3軸的靶向治療奠定了基礎(chǔ)。
核苷酸結(jié)合結(jié)構(gòu)域、富含亮氨酸重復(fù)序列和熱蛋白結(jié)構(gòu)域蛋白3（NLRP3）屬于NLR家族，可被多種微生物成分、內(nèi)源性危險(xiǎn)信號(hào)和環(huán)境刺激物激活。激活后，NLRP3與含有CARD 的適配器凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白(ASC)形成炎癥小體復(fù)合體，導(dǎo)致caspase-1活化、促炎細(xì)胞因子釋放和細(xì)胞死亡。NLRP3炎癥小體的異常激活在炎癥性、代謝性、退行性和衰老相關(guān)疾病等多種疾病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。
眾所周知，NLRP3炎癥小體激活需要兩個(gè)連續(xù)步驟，即啟動(dòng)步驟和組裝步驟。病原體相關(guān)分子模式（PAMP），例如 LPS，提供了促進(jìn)NLRP3和IL-1β表達(dá)的第一個(gè)信號(hào)。多種刺激，如ATP和尼日利亞菌素（一種源自吸水鏈霉菌的成孔毒素），提供觸發(fā)NLRP3炎癥小體組裝的第二個(gè)信號(hào)。盡管已經(jīng)提出了幾種模型來解釋NLRP3炎癥小體響應(yīng)不同刺激激活的共同途徑。這些包括鉀外排、線粒體損傷、ROS產(chǎn)生、溶酶體破壞和反式高爾基體分解。然而，目前尚不清楚這些不同的刺激如何導(dǎo)致NLRP3炎癥小體的組裝。仍然需要進(jìn)一步的努力來闡明NLRP3被許多不同的刺激激活的確切機(jī)制。
最近的研究為NLRP1B炎癥小體如何被激活提供了見解。在這種情況下，NLRP1B的N 末端的泛素化促進(jìn)N端的降解，隨后釋放了NLRP1B C末端以形成炎癥小體復(fù)合物以激活 caspase-1。這一發(fā)現(xiàn)表明，翻譯后修飾（PTM）可能在炎癥小體激活中起重要作用。雖然NLRP3上有幾種PTMs的報(bào)道，如泛素化、磷酸化，但這些研究主要集中在啟動(dòng)信號(hào)誘導(dǎo)的PTMs上，第二信號(hào)誘導(dǎo)的PTMs在NLRP3上和相關(guān)活性的變化仍然不太明確。
NLRP3 Lys24 位點(diǎn)的乙�；瘜τ� NLRP3炎癥小體激活是必不可少的
該研究報(bào)告了NLRP3在激活信號(hào)中發(fā)生了乙�；＿M(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表明，賴氨酸乙酰轉(zhuǎn)移酶5（KAT5）介導(dǎo)NLRP3在賴氨酸24上的乙�；龠M(jìn)NLRP3寡聚化，而不影響其募集到分散的反式高爾基體網(wǎng)絡(luò)（dTGN）。因此，KAT5缺乏降低了體內(nèi)外NLRP3炎癥小體的活化。通過NU 9056藥理抑制KAT5可阻斷NLRP3依賴的炎癥反應(yīng)，為NLRP3相關(guān)疾病的治療提供了潛在的可能性。因此，本研究揭示了乙�；荖LRP3炎癥小體在不同刺激下活化的關(guān)鍵。
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