多模式動(dòng)物活體成像在用于癌癥治療的金屬卟啉納米裝置研究中的應(yīng)用

瀏覽次數(shù)：596　發(fā)布日期：2024-1-15　來(lái)源：本站　僅供參考，謝絕轉(zhuǎn)載，否則責(zé)任自負(fù)

近日，中國(guó)科學(xué)院長(zhǎng)春應(yīng)用化學(xué)研究所和中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)的任勁松和曲曉剛團(tuán)隊(duì)在具備抑癌效應(yīng)的納米器件研究方面取得了研究進(jìn)展。相關(guān)研究成果已發(fā)表在國(guó)際知名期刊《Nature Coummunications》(IF= 17.694、一區(qū)top期刊)上。

精確的腫瘤鑒別和根除是癌癥治療成功的先決條件。免疫細(xì)胞作為宿主防御系統(tǒng)的關(guān)鍵角色，已經(jīng)進(jìn)化出了穿越機(jī)體識(shí)別和殺死腫瘤細(xì)胞的優(yōu)異能力。通過(guò)利用免疫細(xì)胞的這些內(nèi)在特性，研究人員已經(jīng)開(kāi)發(fā)出基于細(xì)胞的免疫療法，作為一種非常有前途的治療方式以滿(mǎn)足腫瘤識(shí)別的要求。但是這些免疫療法存在局限性。這些細(xì)胞需要用不同的抗原受體或配體進(jìn)行工程化，以及這種模式是時(shí)間和資源密集，不適合作為廣譜抗癌治療。更重要的是，很少有抗原對(duì)腫瘤是絕對(duì)特異的。因此，開(kāi)發(fā)其他策略是由免疫細(xì)胞獨(dú)立，抗原識(shí)別對(duì)于精確的癌癥治療是非常必要的。

中性粒細(xì)胞是最普遍的先天免疫效應(yīng)細(xì)胞，由于其靶向炎癥和消除病原體的能力而受到特別關(guān)注。最近的研究表明，中性粒細(xì)胞釋放的中性粒細(xì)胞彈性酶(ELANE)或其同系物(豬胰腺?gòu)椥悦?PPE))可以殺死多種類(lèi)型的癌細(xì)胞，同時(shí)保留非癌細(xì)胞，并觸發(fā)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體外效應(yīng)，以減弱原發(fā)性和遠(yuǎn)端腫瘤的生長(zhǎng)。驅(qū)動(dòng)腫瘤細(xì)胞廣泛特異性的關(guān)鍵因素是組蛋白H1亞型在許多腫瘤類(lèi)型中的選擇性表達(dá)。這最終啟動(dòng)線(xiàn)粒體凋亡途徑，殺死癌細(xì)胞并釋放癌癥特異性抗原，引發(fā)體內(nèi)適應(yīng)性免疫反應(yīng)。然而，基于中性粒細(xì)胞的治療面臨著一些挑戰(zhàn)，例如中性粒細(xì)胞的不確定表型和功能變化，由于大多數(shù)系統(tǒng)給藥細(xì)胞被困在肺部而導(dǎo)致的遞送效率顯著降低，以及活中性粒細(xì)胞的操作和儲(chǔ)存的復(fù)雜性。

無(wú)細(xì)胞仿生策略彌合了細(xì)胞和納米材料之間的差距，提供了規(guī)避基于細(xì)胞的治療所遇到的問(wèn)題的潛力。通過(guò)整合免疫細(xì)胞的腫瘤歸巢特性和納米材料的自定義功能反應(yīng)，該策略使合成系統(tǒng)能夠有效地將治療有效載荷運(yùn)輸?shù)侥[瘤部位，并實(shí)現(xiàn)時(shí)空控制和按需細(xì)胞內(nèi)釋放。然而，盡管該方法前景廣闊，但ELANE/PPE本身的癌細(xì)胞殺傷效果不理想，免疫激活不足，限制了其在腫瘤治療中的潛在應(yīng)用。為了獲得最大的治療效果，需要在保持精確靶向能力的同時(shí)，增強(qiáng)ELANE/PPE對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷活性。組蛋白八聚體周?chē)膬扇NA，可以保護(hù)DNA免受DNA損傷劑的侵害。注意，一旦DNA雙鏈斷裂(DSB)發(fā)生，大量組蛋白H1從染色質(zhì)中釋放出來(lái)，這反過(guò)來(lái)增加了DNA對(duì)DNA DSB誘導(dǎo)劑的敏感性，導(dǎo)致更多的DSB。已有研究表明活性氧(ROS)，特別是單線(xiàn)態(tài)氧(1O2)可引起DSBs。因此，本研究設(shè)想在治療系統(tǒng)中引入一種僅在癌細(xì)胞中產(chǎn)生¹O₂的¹O₂發(fā)生器，可以增強(qiáng)選擇性殺死癌細(xì)胞的能力。

在本研究中報(bào)道了一種仿生納米器件(FKPN)，該器件集成了先天免疫因子PPE、核¹O₂發(fā)生器卟啉- nls、金屬結(jié)F^e3+和中性粒細(xì)胞膜(NM)癌癥靶向機(jī)制。納米級(jí)金屬有機(jī)框架(MOF)結(jié)構(gòu)和納米涂層使FKPN能夠靶向腫瘤部位。然后，合成的MOF在癌細(xì)胞中響應(yīng)高細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽(GSH)釋放出卟啉- nls和PPE，其蛋白水解釋放胞漿中的CD95 DD，引起適度的組蛋白H1易位。同時(shí)，卟啉- nls靶向細(xì)胞核，在激光照射下原位產(chǎn)生¹O₂，誘導(dǎo)dsb，促進(jìn)組蛋白H1亞型釋放。組蛋白H1易位的腫瘤特異性擴(kuò)增介導(dǎo)FKPN對(duì)腫瘤的精確識(shí)別和有效殺傷，限制宿主毒性。此外，F(xiàn)KPN在通過(guò)激活適應(yīng)性免疫反應(yīng)消除原發(fā)腫瘤的同時(shí)，還能誘導(dǎo)對(duì)遠(yuǎn)端腫瘤的體外作用。

b不同顆粒注射3天后荷瘤小鼠體內(nèi)熒光圖像。紅色:卟啉熒光。

(a) 注射不同顆粒不同時(shí)間后荷瘤小鼠的體內(nèi)熒光成像結(jié)果

(b) 注射不同顆粒后 24 小時(shí)小鼠腫瘤和主要器官的離體熒光成像結(jié)果
(c) 腫瘤組織熒光信號(hào)的定量結(jié)果
在向小鼠體內(nèi)注射FKPN、FKN、FPN、FKP 50 μL (10mg/kg)后的體內(nèi)及離體器官成像實(shí)驗(yàn)中使用博鷺騰AniView系列多模式動(dòng)物活體成像系統(tǒng)進(jìn)行拍攝。

獨(dú)立于抗原識(shí)別的免疫細(xì)胞精確區(qū)分和消滅癌細(xì)胞機(jī)制對(duì)于實(shí)體瘤治療來(lái)說(shuō)是有希望的，但其仍存在問(wèn)題。受中性粒細(xì)胞特性的啟發(fā)，本研究中設(shè)計(jì)并構(gòu)建了一種基于差異組蛋白H1亞型表達(dá)的腫瘤識(shí)別納米裝置。在這種納米裝置中，中性粒細(xì)胞膜偽裝和谷胱甘肽（GSH）對(duì)鐵卟啉金屬有機(jī)框架結(jié)構(gòu)的解鎖作用確保了對(duì)癌細(xì)胞的選擇性。釋放的豬胰腺?gòu)椥缘鞍酌?(PPE) 模擬中性粒細(xì)胞的作用，誘導(dǎo)組蛋白 H1 釋放依賴(lài)性選擇性殺死癌細(xì)胞。同時(shí)，核定位信號(hào)（NLS）肽標(biāo)記的卟啉（porphyrin-NLS）充當(dāng)原位單線(xiàn)態(tài)氧（¹O₂）發(fā)生器，進(jìn)一步促進(jìn)癌細(xì)胞的消除。癌細(xì)胞中過(guò)度表達(dá)的組蛋白 H1 同工型提高了本研究中設(shè)計(jì)的納米裝置對(duì)癌細(xì)胞的選擇性。體內(nèi)研究表明，該設(shè)計(jì)不僅可以抑制原發(fā)性腫瘤生長(zhǎng)，還可以誘導(dǎo)適應(yīng)性T細(xì)胞反應(yīng)介導(dǎo)的遠(yuǎn)隔效應(yīng)來(lái)對(duì)抗遠(yuǎn)端腫瘤。

論文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-023-37580-z

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