文獻解讀：轉(zhuǎn)錄因子JUN介導(dǎo)的seRNA形成R環(huán)促進鼻咽癌轉(zhuǎn)移
近日，湖南省腫瘤醫(yī)院唐發(fā)清研究團隊在鼻咽癌轉(zhuǎn)移分子機制取得了新進展，相關(guān)研究成果已經(jīng)發(fā)表在國際權(quán)威期刊《Cell Death & Disease》（IF=9.0、一區(qū)top期刊）上。
增強子是DNA遠(yuǎn)端元件，在細(xì)胞類型特異性生物過程中可激活或增加相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。 轉(zhuǎn)錄因子 (TF) 通過特殊的識別序列與這些增強子結(jié)合，并與輔助因子合作，在增強子和啟動子之間形成染色質(zhì)環(huán)。據(jù)報道，超級增強子（SEs）是一系列增強子，也被稱為伸展增強子，存在于對細(xì)胞存活和腫瘤發(fā)生至關(guān)重要的基因附近，通過激活鄰近基因促進致癌過程。增強子（SEs）連接若干啟動子，通常與其目標(biāo)基因相距數(shù)百個干堿基。與典型的增強子（TEs）相比，增強子含有更大的開放染色質(zhì)結(jié)構(gòu)域，其特征是高水平的H3K27乙酰化（H3K27ac），并富集用于TEs結(jié)合。SEs通常與RNA聚合酶II(RNAPII)結(jié)合，產(chǎn)生被稱為seRNA的雙向非編碼RNA。seRNAs或類似seRNA的非編碼RNAs的缺失會導(dǎo)致與之相關(guān)的蛋自編碼基因下調(diào)， seRNAs在腫瘤發(fā)生中發(fā)揮著重要作用。
鼻咽癌（NPC）是一種起源于異咽部、具有高度轉(zhuǎn)移潛力的惡性腫瘤。雖然鼻咽癌對放療敏感，但遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后仍然很差。 1,4-二硝基哌嗪（(DNP）是腌制食品中最主要的揮發(fā)性亞硝胺。一些研究表明，DNP可以在體內(nèi)促進NPC癌變和轉(zhuǎn)移。
在本研究中，證明了一種新的鼻咽癌轉(zhuǎn)移分子機制。采用全局run-on測序、染色質(zhì)免疫沉淀測序和 RNA測序相結(jié)合的方法篩選 seRNA一個與異咽癌轉(zhuǎn)移相關(guān)的特異seRNA (seRNA-NPCM）被鑒定為N-myc下游調(diào)控基因1(NDRG1）的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子。已證實主轉(zhuǎn)錄因子JUN對激活seRNA-NPCM的產(chǎn)生至關(guān)重要。從基因間區(qū)轉(zhuǎn)錄的seRNA-NPCM可促進鼻咽癌的體外和體內(nèi)轉(zhuǎn)移。在鼻咽癌患者中，seRNA-NPCM 的表達(dá)預(yù)示病情不佳。SeRNA-NPCM在SE區(qū)域形成RNA-DNA環(huán)(R-loops），并與 NDRG1和 TRIB1 啟動子上的 hnRNPR結(jié)合，從而促進增強子-啟動子環(huán)形成和基因轉(zhuǎn)錄。seRNA-NPCM還與 ACTA1 直接相互作用。 這些發(fā)現(xiàn)對于闡明 seRNA-NPCM 在鼻咽瘤轉(zhuǎn)移過程中調(diào)節(jié)啟動子的分子機制具有重要意義。
seRNA-NPCM通過R環(huán)形成調(diào)節(jié)NDRG1和TRIB1的表達(dá)模型示意圖
為了證實seRNA-NPCM對于鼻咽癌的體內(nèi)轉(zhuǎn)移的影響，作者使用了廣州博鷺騰生物科技有限公司的AniView系列多模式動物活體成像系統(tǒng)拍攝了鼻咽癌腫瘤的轉(zhuǎn)移過程，結(jié)果顯示seRNA-NPCM的表達(dá)能顯著增強體內(nèi)鼻咽癌的轉(zhuǎn)移。
基于熒光素酶的生物發(fā)光成像對裸鼠鼻咽癌轉(zhuǎn)移性狀態(tài)的體內(nèi)成像。
黃色箭頭：轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)
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