將壓縮力轉(zhuǎn)化為癌癥及其他疾病的細(xì)胞輸出

剪切力、拉伸力和壓縮力是無(wú)處不在的對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生生理反應(yīng)的機(jī)械力。剪切力對(duì)應(yīng)于施加平行于細(xì)胞表面的力，施加在細(xì)胞上的垂直的力并指向遠(yuǎn)離細(xì)胞表面的是拉伸力，垂直并指向細(xì)胞表面的是壓縮力（圖1 A）。機(jī)械力由機(jī)械傳感器感知，機(jī)械傳感器激活信號(hào)通路中的生化效應(yīng)器，這個(gè)過(guò)程稱(chēng)為機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)。其中，壓縮力誘導(dǎo)的信號(hào)通路和細(xì)胞反應(yīng)是迄今為止最不為人知的機(jī)制。為了在體外模擬壓縮力對(duì)哺乳動(dòng)物細(xì)胞在2D或3D環(huán)境中的應(yīng)用，有不同的方法可用，這些方法在細(xì)胞和腫瘤生物學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用正在擴(kuò)大（圖1 B-D）。下圖回顧了機(jī)械負(fù)荷對(duì)細(xì)胞的影響（圖1 B），由于親水透明質(zhì)酸在細(xì)胞外基質(zhì)中的積累而引起的滲透和間質(zhì)流體壓力的變化（圖1 C），以及在受限環(huán)境（如剛性基質(zhì)）中的生長(zhǎng)壓力（圖1 D、E），所有這些情況都模擬了體內(nèi)環(huán)境。

圖1 用于模擬 2D 和 3D 細(xì)胞培養(yǎng)物中體外壓縮力產(chǎn)生的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。

對(duì)壓縮力的感知發(fā)生在細(xì)胞的不同位置（圖2 A）。機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)發(fā)生在質(zhì)膜或肌動(dòng)蛋白皮層中。細(xì)胞核變形同時(shí)或以順序方式誘導(dǎo)生化通路，細(xì)胞質(zhì)中的分子或細(xì)胞器擁擠參與對(duì)壓縮力的感知。接下來(lái)，壓縮力誘導(dǎo)不同的細(xì)胞輸出，從細(xì)胞增殖到細(xì)胞死亡（圖2 A-C）。直接施加壓縮力可促進(jìn)或減少細(xì)胞增殖、存活和分化，促進(jìn)細(xì)胞骨架重塑、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和細(xì)胞遷移，控制細(xì)胞新陳代謝。所有這些細(xì)胞過(guò)程都參與了組織穩(wěn)態(tài)。壓縮力也通過(guò)自分泌或旁分泌信號(hào)起間接作用（圖2 B、C）。

圖2 人體細(xì)胞中壓縮力機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)的一般概述。

因此，物理壓縮力控制著各種生物過(guò)程，但也與人類(lèi)的病理有關(guān)。在某些情況下，過(guò)大的壓縮力會(huì)導(dǎo)致病理變化。這是椎間盤(pán)退行性變的病例。在實(shí)體腫瘤發(fā)展過(guò)程中，腫瘤生長(zhǎng)導(dǎo)致壓縮力的產(chǎn)生，這種現(xiàn)象反過(guò)來(lái)改變了腫瘤和微環(huán)境細(xì)胞的行為。目前尚不清楚正常細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境細(xì)胞對(duì)壓縮力的反應(yīng)是否不同。

基于此，法國(guó)圖盧茲第三大學(xué)、里昂高等師范學(xué)院生物科學(xué)系的研究員Céline Schmitter、Mickaël Di-Luoffo及Julie Guillermet-Guibert 在新的一篇研究綜述中綜合了細(xì)胞信號(hào)通路的壓縮力在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中誘導(dǎo)細(xì)胞表型的途徑，討論了壓縮了在健康和疾病中的重要性，還關(guān)注了癌癥。具體內(nèi)容發(fā)表在 Life Science Alliance 期刊題為“Transducing compressive forces into cellular outputs in cancer and beyond”。

組織穩(wěn)態(tài)中由壓縮調(diào)節(jié)的細(xì)胞輸出

細(xì)胞環(huán)境決定了壓縮是促進(jìn)還是抑制細(xì)胞增殖。靜態(tài)（即在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)施加一次）或循環(huán)（即以循環(huán)方式中施加）壓縮力（在 10 kPa 范圍內(nèi)）以直接方式增加某些間充質(zhì)細(xì)胞的增殖。增殖信號(hào)依賴(lài)于 RHOA 和 ROCK 信號(hào)，以及 BMP 信號(hào)和 SRC 誘導(dǎo)的 MAPK/ERK 通路。在對(duì)壓縮力的反應(yīng)中，由于單個(gè)信號(hào)節(jié)點(diǎn)的抑制不足以完全阻斷壓縮誘導(dǎo)的增殖，因此幾個(gè)通路之間發(fā)生會(huì)相互作用。在大多數(shù)上皮細(xì)胞中，細(xì)胞增殖是由增加的機(jī)械張力觸發(fā)的并被壓縮力所抑制。壓縮力誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖阻斷依賴(lài)于GSK-3β（糖原合酶激酶3β）和β-連環(huán)蛋白轉(zhuǎn)錄激活因子信號(hào)通路。

在骨重塑過(guò)程中，壓縮力促進(jìn)細(xì)胞分化。在轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 β3 存在下，長(zhǎng)時(shí)間的動(dòng)態(tài)壓縮促進(jìn)人滑膜來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞的軟骨分化。同樣，長(zhǎng)期的機(jī)械負(fù)荷增強(qiáng)了膠原微組織中人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨分化。壓縮促進(jìn)間充質(zhì)細(xì)胞的分化及其膠原基質(zhì)的產(chǎn)生，這是一個(gè)參與骨愈合和重塑的過(guò)程。從機(jī)制上講，不同的信號(hào)通路，例如PI3K / AKT的激活或MAPK / ERK信號(hào)的抑制，促進(jìn)了骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞中壓縮誘導(dǎo)的成骨分化。壓縮力還通過(guò)參與骨再生的細(xì)胞類(lèi)型之間的旁分泌調(diào)節(jié)觸發(fā)細(xì)胞分化。循環(huán)壓縮力，模擬骨愈合中的壓縮作用，增強(qiáng)人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)生和分泌的BMP2，從而阻止其遷移。在穩(wěn)態(tài)條件下，細(xì)胞分化需要對(duì)壓縮力的主動(dòng)響應(yīng)。

壓縮力誘導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)，促進(jìn)細(xì)胞骨架重組、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和遷移。在 HEK293 細(xì)胞中，壓縮促進(jìn)了對(duì)肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架重塑和細(xì)胞運(yùn)動(dòng)至關(guān)重要的 RHOA 和 ROCK 信號(hào)的激活。此外，支氣管原代上皮細(xì)胞在受壓時(shí)從非遷移性轉(zhuǎn)變?yōu)檫w移性表型。壓縮促進(jìn)參與遷移的關(guān)鍵細(xì)胞過(guò)程，例如板狀偽足的形成和膠原基質(zhì)培養(yǎng)的人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的粘附。細(xì)胞骨架重排也是生理性高壓縮力負(fù)荷的一種保護(hù)機(jī)制。

壓縮力調(diào)節(jié)維持細(xì)胞行為的細(xì)胞新陳代謝。暴露于模擬其自然機(jī)械負(fù)荷的壓縮力下原代人軟骨細(xì)胞表現(xiàn)出特定代謝轉(zhuǎn)錄特征的上調(diào)或下調(diào)。這是一個(gè)重要的未來(lái)研究領(lǐng)域，因?yàn)榧��?dòng)蛋白細(xì)胞骨架網(wǎng)絡(luò)的解體發(fā)生在通過(guò)RHO和ROCK信號(hào)傳導(dǎo)的壓縮過(guò)程中，并可能導(dǎo)致糖酵解速率的降低。事實(shí)上，機(jī)械誘導(dǎo)的斷裂的肌動(dòng)蛋白促進(jìn)糖酵解減少。

病理狀態(tài)下的細(xì)胞壓縮

壓縮力與許多疾病有關(guān)。例如哮喘是一種慢性氣道炎癥疾病，其發(fā)展與對(duì)壓縮力的感知有關(guān)；骨關(guān)節(jié)炎是一種以關(guān)節(jié)炎癥為特征的疾病，壓縮力控制骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生和進(jìn)展；腦脊液在顱骨內(nèi)長(zhǎng)時(shí)間的高壓力會(huì)導(dǎo)致顱內(nèi)高壓。

對(duì)導(dǎo)致病理的多步驟過(guò)程的研究強(qiáng)調(diào)了由過(guò)度壓縮力引起的其他細(xì)胞輸出。椎間盤(pán)退變（IVDD）是一種由椎間盤(pán)上不適當(dāng)?shù)臋C(jī)械負(fù)荷引起的病理，尤其會(huì)導(dǎo)致腰痛。椎間盤(pán)由軟骨終板、纖維環(huán)和髓核（NP）三部分組成，其中NP 是維持結(jié)構(gòu)穩(wěn)態(tài)最重要的部分（圖3 A）。由于過(guò)度壓縮，NP基質(zhì)蛋白的產(chǎn)生減少，導(dǎo)致無(wú)法維持基質(zhì)穩(wěn)態(tài)。這種損傷可以解釋為：在機(jī)械負(fù)荷下，NP細(xì)胞中各種信號(hào)通路的激活通過(guò)誘導(dǎo)自噬、凋亡、壞死性凋亡或衰老來(lái)控制細(xì)胞存活/死亡平衡（圖3 B）。壓縮誘導(dǎo)的信號(hào)通路及其相互作用是未來(lái)工作的重點(diǎn)，旨在確定如何預(yù)防或減輕IVDD患者NP細(xì)胞的大量死亡。

圖3 壓縮對(duì)髓核細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)和死亡相關(guān)細(xì)胞輸出的影響。

腫瘤發(fā)展過(guò)程中的壓縮——是促進(jìn)還是抑制腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展或治療反應(yīng)？

與IVDD不同，腫瘤不是由壓縮引起的，而是在實(shí)體腫瘤發(fā)展過(guò)程中壓縮力增加，從而通過(guò)各種細(xì)胞修飾導(dǎo)致疾病進(jìn)展（圖4）。上皮細(xì)胞通過(guò)抑制細(xì)胞增殖、促進(jìn)細(xì)胞死亡或擠壓細(xì)胞來(lái)響應(yīng)壓縮，這是癌癥發(fā)展早期階段的保護(hù)機(jī)制（圖4 A）；然而，腫瘤上皮細(xì)胞適應(yīng)了這種環(huán)境，隨后的壓縮導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖、遷移和存活增加（圖4 B）。同樣，壓縮的微環(huán)境在早期階段中阻止了腫瘤細(xì)胞增殖和腫瘤血管形成（圖4 A），但在晚期加速細(xì)胞在惡劣環(huán)境中的增殖、遷移、存活（圖4 C）。最后，腫瘤內(nèi)壓縮力的增加被鄰近組織感知，加速腫瘤的發(fā)生（圖4 D）。

圖4 壓縮力對(duì)癌癥發(fā)生、進(jìn)展和抑制的影響。

該圖是對(duì)不同來(lái)源的癌細(xì)胞（A、B），如腦癌、乳腺癌和胰腺癌，以及癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（C）和癌癥鄰近組織（D）進(jìn)行的體外和體內(nèi)研究的總結(jié)。

總之，了解選擇性壓縮力誘導(dǎo)的腫瘤效應(yīng)對(duì)于腫瘤機(jī)械療法的成功是必要的，例如靶向基質(zhì)傳感或形態(tài)發(fā)生程序的腫瘤治療。預(yù)估患者的壓縮力對(duì)于更多地了解癌癥的機(jī)械生物學(xué)并為每位患者量身定制機(jī)械療法是必要的。減輕或增加患者治療的腫瘤壓力仍然是一個(gè)有爭(zhēng)議的問(wèn)題。然而，隨著壓縮力激活選擇性致癌途徑，壓縮可能會(huì)誘導(dǎo)新的腫瘤脆弱性，這可以通過(guò)新興的機(jī)械療法來(lái)靶向。

參考文獻(xiàn)：Schmitter C, Di-Luoffo M, Guillermet-Guibert J. Transducing compressive forces into cellular outputs in cancer and beyond. Life Sci Alliance. 2023 Jun 26;6(9):e202201862. doi: 10.26508/lsa.202201862. PMID: 37364915; PMCID: PMC10292664.
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37364915/

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