病毒引起的線粒體生物能學(xué)變化機(jī)制成為治療傳染病潛在方案詳解

由病毒所引起的傳染性疾病致死率占全世界人口死亡的很大比例。傳染病的種類和特點(diǎn)多種多樣，在全球范圍內(nèi)，多種傳染病病毒可對(duì)非特定環(huán)境和人群進(jìn)行大范圍的傳染，例如，革登熱等病毒的感染不因環(huán)境改變而限制，它可造成大范圍的流行性傳播。如果考慮到與傳染病病原具有顯著相關(guān)的慢性疾病，例如肝細(xì)胞癌（乙型肝炎或丙型肝炎病毒等），那么傳染病的覆蓋度和死亡率將會(huì)更高。
宿主與病毒之間的相互作用包括兩種機(jī)制，即宿主代謝在病毒復(fù)制中的重要作用和線粒體在此過(guò)程中的主動(dòng)參與。病毒沒有進(jìn)行能量代謝的生理機(jī)制，因此他們必須寄生生活在宿主細(xì)胞內(nèi)才能完成繁殖與傳播。各種病毒會(huì)應(yīng)用其自身獨(dú)特的生理機(jī)制來(lái)調(diào)節(jié)線粒體的產(chǎn)能，以便于提高病毒的自我復(fù)制能力。在近期的研究中，發(fā)現(xiàn)了宿主與病毒相互作用的一個(gè)新觀點(diǎn)，即宿主代謝在病毒復(fù)制和感染過(guò)程中起到了關(guān)鍵性作用。病毒的繁衍循環(huán)是一個(gè)動(dòng)態(tài)過(guò)程，涉及多種不同的宿主細(xì)胞器。不同的病毒已經(jīng)演化出其獨(dú)特的繁衍策略。實(shí)際上，線粒體除了在細(xì)胞凋亡過(guò)程中發(fā)揮作用外，也積極的參與了病毒的復(fù)制過(guò)程。以下將詳細(xì)闡述在病毒感染過(guò)程中線粒體生物能的調(diào)節(jié)模式以及病毒誘導(dǎo)的線粒體功能障礙對(duì)細(xì)胞代謝的影響。

1、細(xì)胞器功能：線粒體ATP合成
少量的ATP是通過(guò)真核細(xì)胞胞質(zhì)中的糖酵解合成的，絕大多數(shù)細(xì)胞ATP是由膜結(jié)合蛋白復(fù)合物合成的�？缇�粒體內(nèi)膜的pH梯度和跨膜電勢(shì)的聯(lián)合作用所產(chǎn)生的電化學(xué)能稱為質(zhì)子原動(dòng)力，當(dāng)質(zhì)子通過(guò)蛋白復(fù)合物返回線粒體基質(zhì)時(shí)，它驅(qū)動(dòng)ADP和Pi合成ATP，利用的是復(fù)合蛋白物 V（ATP合酶）通道。線粒體很容易受損，線粒體一旦受損則會(huì)對(duì)細(xì)胞功能造成嚴(yán)重后果。例如，線粒體膜通透性（MMP）的病理狀況會(huì)影響氧化磷酸化和線粒體ATP合成。完整細(xì)胞或通透性細(xì)胞中測(cè)得的呼吸控制比和P / O比可用于評(píng)估不同病理狀態(tài)中的線粒體功能是否完整 ，包括病毒感染的宿主細(xì)胞線粒體功能情況。這些測(cè)量結(jié)果可用于評(píng)估磷酸化能力和電子傳遞能力、呼吸復(fù)合物的活性以及偶聯(lián)效率等，是研究病毒對(duì)線粒體功能的影響以及了解病毒性疾病發(fā)病機(jī)理的重要工具。
圖1.線粒體呼吸鏈和氧化磷酸化：（a）人肝細(xì)胞的電子透射顯微照片，顯示線粒體（M）帶有電子致密cr。（b）感染登革熱病毒的人類肝細(xì)胞的電子傳輸顯微照片（電子致密顆粒；箭頭）。病毒顆粒（紅色箭頭）位于線粒體（M）和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）附近。[YL1] 


2、細(xì)胞器病例：病毒感染期間線粒體的生物能

抗病毒感染后產(chǎn)生的先天免疫反應(yīng)主要以I型干擾素（IFN-α和IFN-β）、其他促炎性細(xì)胞因子和趨化因子為主。感染后，宿主的種系編碼模式識(shí)別受體（PRR）可以檢測(cè)到病毒成分。胞質(zhì)維甲酸誘導(dǎo)基因I（RIG-1）樣受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)取決于線粒體抗病毒信號(hào)蛋白（MAVS）（也稱為IPS-1，CARDIF和VISA）。MAVS與線粒體外膜（OMM）相關(guān)聯(lián)，其定位對(duì)于抗病毒免疫反應(yīng)至關(guān)重要。MAVS抗病毒信號(hào)傳遞的一個(gè)顯著特點(diǎn)是它依賴于線粒體的動(dòng)力學(xué)。調(diào)節(jié)線粒體融合的線粒體融合蛋白與抗病毒信號(hào)蛋白（MAVS）相互作用，這對(duì)于正確的抗病毒反應(yīng)至關(guān)重要 。線粒體網(wǎng)絡(luò)的完整性和持續(xù)的呼吸能力對(duì)于早期抗病毒的先天免疫反應(yīng)很重要。

線粒體控制病毒感染過(guò)程中的凋亡也是先天免疫的重要方面�？沟蛲龌虼俚蛲龅牟《镜鞍坠餐�選擇宿主線粒體來(lái)調(diào)節(jié)MMP，從而影響線粒體生物能，進(jìn)而有利于病毒復(fù)制 。病毒誘導(dǎo)的線粒體生物能學(xué)變化是驅(qū)動(dòng)復(fù)制的重要機(jī)制，代表了對(duì)病毒感染的早期反應(yīng)。

代謝組學(xué)和通量組學(xué)分析也提示了人類巨細(xì)胞病毒HCMV感染期間改變了線粒體的功能，增加了糖酵解和TCA循環(huán)，使代謝通量增加 。

如：登革熱病毒感染是最常見的蟲媒病毒疾病，會(huì)引起急性感染，進(jìn)而引起生物體的肝功能障礙；Sindbis病毒（典型的甲型病毒）在小鼠中可引起急性腦炎，它是研究人類腦炎的分子機(jī)制的重要模型。線粒體生物能學(xué)改變可能參與了這一過(guò)程；在慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染中也觀察到線粒體功能的嚴(yán)重改變，這是肝病致死的主要原因。穩(wěn)定表達(dá)HCV多蛋白的人細(xì)胞表現(xiàn)出常規(guī)呼吸減少和與ATP合成無(wú)關(guān)的呼吸減少，從而導(dǎo)致RCR降低。

圖2.病毒感染的代謝作用：病毒復(fù)制影響線粒體生物能，進(jìn)而影響整體能量代謝。星形和粗箭頭表示受病毒感染刺激的代謝步驟和治療中潛在的代謝靶標(biāo)，如文中所述。在HCMV，Mayaro和Kaposi-肉瘤病毒感染后，已觀察到通過(guò)糖酵解和戊糖磷酸途徑的通量增加。單純皰疹病毒1通過(guò)使草酰乙酸偏離TCA周期而刺激嘧啶的代謝；檸檬酸鹽偏離線粒體用于脂肪酸合成是HCMV利用的機(jī)制；登革熱病毒刺激脂質(zhì)液滴儲(chǔ)存的降解并增加_氧化；另一方面，HCV感染會(huì)導(dǎo)致脂質(zhì)滴中三�；�甘油的利用率降低；HCMV感染后，觀察到谷氨酰胺代謝使碳進(jìn)入TCA循環(huán)的增加；病毒感染后，線粒體電子轉(zhuǎn)移系統(tǒng)（ETS）受到不同方式的影響。

 

實(shí)驗(yàn)證明在接受抗病毒治療的患者中，從感染人類免疫缺陷病毒（HIV）的患者中分離出的CD4 +淋巴細(xì)胞的耗氧量顯著降低，ETS和氧化磷酸化能力均明顯降低�？鼓孓D(zhuǎn)錄病毒治療本身會(huì)引起這種效應(yīng)。因?yàn)槲唇邮苤委煹幕颊叩牧馨图?xì)胞線粒體呼吸與對(duì)照組相似。
因此，線粒體生物能學(xué)的調(diào)節(jié)是病毒誘導(dǎo)的細(xì)胞代謝變化的重要方面，了解這些作用可能有助于選擇適當(dāng)?shù)目共《局委煼椒ê秃罄m(xù)治療工具。

3、細(xì)胞生理學(xué)：病毒引起的線粒體功能障礙（對(duì)細(xì)胞代謝的影響）
 

細(xì)胞具有ATP調(diào)節(jié)和ATP利用的生理機(jī)制，因此細(xì)胞ATP含量保持恒定。癌細(xì)胞中線粒體和細(xì)胞質(zhì)之間的交換發(fā)生著變化，即使在較高氧的分壓下，也會(huì)通過(guò)糖酵解的增加確保 ATP的產(chǎn)生速率。例如，在卡波西氏肉瘤相關(guān)皰疹病毒的潛伏感染中，線粒體耗氧量的減少可通過(guò)糖酵解的增加來(lái)補(bǔ)償 。糖酵解抑制劑如草酸鹽和2-脫氧葡萄糖可誘導(dǎo)感染細(xì)胞的凋亡。在長(zhǎng)期表達(dá)HCV多蛋白的細(xì)胞模型中也觀察到了糖酵解補(bǔ)償，該蛋白表現(xiàn)出抑制的線粒體功能。糖酵解的增加是由HIF-1穩(wěn)定介導(dǎo)的，它不僅維持而且還增加了細(xì)胞ATP的含量 。在HCM 和單純皰疹1病毒HSV-1感染之后，同樣觀察到細(xì)胞ATP的增加。正如我們?cè)贛ayaro感染中觀察到的那樣，即使在沒有線粒體改變的情況下，糖酵解的上調(diào)也被觀察到，這也是由α病毒引起的。葡萄糖代謝會(huì)隨著PFK-1活性的增加而改變，這不僅會(huì)驅(qū)動(dòng)ATP的合成，而且還會(huì)使戊糖磷酸途徑（PPP）的葡萄糖碳偏向生物合成目的。在HCMV感染的細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn)通過(guò)PPP的通量增加（圖2）。HCMV感染后也顯示了PFK-1的功能激活。

病毒感染還可通過(guò)調(diào)節(jié)TCA周期影響脂質(zhì)代謝。HCMV就是這種情況。HCMV感染將檸檬酸從線粒體轉(zhuǎn)移到細(xì)胞質(zhì)，在那里它充當(dāng)ATP-檸檬酸裂解酶的底物，產(chǎn)生草酰乙酸和乙酰輔酶A。后者用作脂肪酸合酶復(fù)合物的間接底物以合成脂肪酸（圖2）。通過(guò)抑制脂肪酸的合成，研究者觀察到了較低的病毒產(chǎn)生，表明脂質(zhì)生物合成的上調(diào)對(duì)于病毒的包膜和復(fù)制很重要。除了代謝中間體的偏離外，固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1（SREBP1）的活化是脂肪生成上調(diào)和HCMV增殖的關(guān)鍵因素。在不同的HCV感染模型中也觀察到脂質(zhì)代謝的驚人改變。HCV感染的細(xì)胞（以及感染對(duì)象的肝臟活檢）顯示出三�；�甘油的積累增加，并沉積在LD中。
在單純皰疹病毒1（HSV-1）感染期間也觀察到TCA周期的調(diào)節(jié)。通量組學(xué)分析表明，感染HSV-1的細(xì)胞偏離了TCA周期的草酰乙酸，并增加了其轉(zhuǎn)化為天冬氨酸的嘌呤嘧啶的合成（圖2）。這是一個(gè)非常有趣的發(fā)現(xiàn)，顯示了另一種依賴中間代謝的病毒復(fù)制策略，如在HCMV感染中觀察到的。
 此外，由于不同的病毒能夠調(diào)節(jié)抗氧化酶，病毒感染會(huì)誘導(dǎo)控制復(fù)制的活性氧（ROS）的產(chǎn)生。ROS產(chǎn)生的增加可能有助于線粒體生物能學(xué)的改變。反過(guò)來(lái)，功能異常的線粒體可加劇氧化應(yīng)激，導(dǎo)致能量崩潰和細(xì)胞死亡。鈣代謝與ROS誘導(dǎo)的線粒體氧化應(yīng)激有關(guān)，如HCV感染，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）積極參與這一過(guò)程。最近，由于鈣調(diào)蛋白依賴性激酶抑制作用降低了糖酵解通量并阻止了病毒復(fù)制，因此鈣代謝也被證明參與了HCMV誘導(dǎo)的糖酵解，提示了另一種可能的治療靶點(diǎn)。病毒誘導(dǎo)的ROS產(chǎn)生也將免疫應(yīng)答與線粒體聯(lián)系起來(lái)。ROS產(chǎn)生增加會(huì)增強(qiáng)MAVS向IRF-3和NF_B的下游信號(hào)傳導(dǎo)，因此限制了病毒復(fù)制。線粒體（通過(guò)巨噬自噬選擇性去除線粒體）還通過(guò)去除功能異常的線粒體來(lái)減弱ROS的產(chǎn)生，這是控制加劇免疫反應(yīng)的一種方法。需要確立線粒體作為控制不同病毒復(fù)制機(jī)制的影響。
病毒感染會(huì)引起新陳代謝的重新編程，從而導(dǎo)致獨(dú)特的生物能表型，這對(duì)于驅(qū)動(dòng)病毒復(fù)制至關(guān)重要。因此，代謝拮抗劑不僅對(duì)治療病毒感染很重要，而且對(duì)我們更好地了解宿主代謝的病毒調(diào)節(jié)（尤其是不同病毒使用的代謝策略）也很重要。
 關(guān)于線粒體超復(fù)合體的組織和感染細(xì)胞中線粒體網(wǎng)絡(luò)的功能和結(jié)構(gòu)研究是線粒體生理的重要方面。這些方面都可能闡明了病毒策略，因?yàn)樗鼈兌寂c鈣代謝和氧化應(yīng)激的調(diào)節(jié)有關(guān)。

 

文章來(lái)源：
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Virus-induced%20changes%20in%20mitochondrial%20bioenergetics%20as%20potential%20targets%20for%20therapy