案例剖析：靶向代謝組學(xué)+Olink蛋白組學(xué)在疾病研究中的協(xié)同優(yōu)勢(shì)

Olink蛋白組學(xué)技術(shù)能夠以超高的靈敏度和特異性檢測(cè)大量蛋白質(zhì)的變化，而代謝組學(xué)技術(shù)則專注于分析生物體內(nèi)的代謝物；通過(guò)大量的臨床樣本研究實(shí)例印證了Olink蛋白組學(xué)技術(shù)與代謝組學(xué)技術(shù)結(jié)合所展現(xiàn)出的強(qiáng)大威力，能夠更準(zhǔn)確地診斷疾病、發(fā)現(xiàn)潛在的生物標(biāo)志物，為疾病的早期預(yù)警和精準(zhǔn)治療提供關(guān)鍵依據(jù)。

案例一

煙酸代謝物增加血管炎癥及心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)

背景：前期研究發(fā)現(xiàn)煙酸對(duì)心血管健康的影響復(fù)雜存在 “煙酸悖論”。

研究?jī)?nèi)容：

1. 研究者在接受選擇性診斷心臟評(píng)估的穩(wěn)定參與者的前瞻性發(fā)現(xiàn)隊(duì)列中，納入1162例受試者，對(duì)其空腹血漿樣本進(jìn)行代謝組學(xué)檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)煙酸代謝與心血管重大不良事件的發(fā)生相關(guān)，煙酸代謝的末端代謝物N1-甲基-2-吡啶酮-5-甲酰胺（2PY）和N1-甲基-4-吡啶酮-3-甲酰胺（4PY）在的血清中的水平，與3年重大不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。在美國(guó)隊(duì)列（2331名）和歐洲隊(duì)列（832名）兩個(gè)獨(dú)立的臨床驗(yàn)證隊(duì)列中驗(yàn)證成立。

2. 使用全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）方法檢測(cè)了循環(huán)2PY和4PY的遺傳決定因素。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，2PY和4PY水平與染色體2上的同一基因位點(diǎn)相關(guān)。這兩個(gè)位點(diǎn)分別為rs10496731和rs6430553，它們位于ACMSD基因內(nèi)，并且彼此之間存在高度的連鎖不平衡。通過(guò)美國(guó)隊(duì)列的LC-MS/MS分析，發(fā)現(xiàn)每個(gè)T等位基因拷貝都會(huì)顯著增加2PY和4PY的水平。

3. 通過(guò)在美國(guó)驗(yàn)證隊(duì)列中的關(guān)聯(lián)結(jié)果與我們?cè)?strong>英國(guó)生物銀行中olink蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行的關(guān)聯(lián)結(jié)果以及來(lái)自其他各種隊(duì)列的公開可用匯總統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)（合并n=106,000）相結(jié)合，進(jìn)一步證實(shí)了 rs10496731與循環(huán)sVCAM-1水平的顯著關(guān)聯(lián)（P=3.6×10−18），表明2PY和/或4PY可能通過(guò)這個(gè)已知的血管炎癥性心血管疾病生物標(biāo)志物與主要不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

案例二

有助于新診斷個(gè)體的2型糖尿病病因和臨床異質(zhì)性四組分型

背景：從病因?qū)W研究糖尿病臨床診斷分組。

研究?jī)?nèi)容：

1. 本研究應(yīng)用軟聚類（原型）方法根據(jù)32個(gè)臨床變量來(lái)表征新診斷的T2D。檢測(cè)個(gè)體的定量聚類評(píng)分，并研究與血糖惡化、遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分、循環(huán)多組學(xué)生物標(biāo)志物（轉(zhuǎn)錄組、兩種代謝組和包括olink在內(nèi)的三種蛋白組）和36個(gè)月表型穩(wěn)定性的關(guān)聯(lián)。

2. 四種原型譜代表了T2D病因過(guò)程組合的功能障礙模式，并與多種循環(huán)生物標(biāo)志物相關(guān)。與肥胖、胰島素抵抗、血脂異常和β細(xì)胞葡萄糖敏感性受損相關(guān)的一種原型對(duì)應(yīng)于最快的疾病進(jìn)展和對(duì)抗糖尿病治療的最高需求。

案例三

新發(fā)小兒炎癥性腸病的粘膜和血漿代謝組：與疾病特征和血漿炎癥蛋白標(biāo)志物的相關(guān)性

本研究比較了新發(fā)兒科IBD患者和有癥狀的非IBD對(duì)照組之間的粘膜和血漿代謝組，并將血漿炎癥標(biāo)志物和疾病特征與改變的代謝物相關(guān)聯(lián)。

研究?jī)?nèi)容：

1. 67例未接受過(guò)治療的克羅恩病Crohn’s disease患兒的結(jié)腸和回腸活檢和血漿配對(duì) [CD; n=47]，潰瘍性結(jié)腸炎IBD [UC; n=9]和非IBD對(duì)照[n=11]使用超高效液相色譜-質(zhì)譜[UPLC-MS/MS]進(jìn)行代謝組學(xué)分析。評(píng)估炎性血漿蛋白 [n=92]。利用Multiplex Inflammation 96 panel [OLINK Proteomics， Uppsala， Sweden] 測(cè)量血漿中的炎癥蛋白。

2. 在與CD相關(guān)的蛋白質(zhì)中，IL-24與血漿代謝物相關(guān)，包括乳糖基-N-棕櫚酰鞘氨醇 (d18:1/16:0) 和磷脂酰乙醇胺 (18:1/18:1)、血紅蛋白和糞鈣衛(wèi)蛋白。在UC中，IL-24、IL-17A和CCL-11與幾種血漿代謝物相關(guān)，包括N-乙酰色氨酸、色氨酸、甘油酸鹽和蘇糖酸鹽，以及與小兒潰瘍性結(jié)腸炎活動(dòng)指數(shù)、C反應(yīng)蛋白和糞便鈣衛(wèi)蛋白相關(guān)。

案例四

創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙癥狀的代謝組學(xué)分析

背景：代謝組學(xué)有助于了解創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）的病理生理學(xué)變化。

研究?jī)?nèi)容：

1. 通過(guò)使用來(lái)自124名世界貿(mào)易中心反應(yīng)者（56名PTSD，68名對(duì)照組）的血漿樣本中的全局代謝組學(xué)和復(fù)雜脂質(zhì)分析，差異代謝組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)己糖基神經(jīng)酰胺HCER（26:1）與FDR<0.1時(shí)的PTSD相關(guān)。

2. 與未受影響的對(duì)照分類相比，PTSD的多代謝物綜合評(píng)分的AUC為0.839。獨(dú)立成分分析確定了三個(gè)與PTSD顯著相關(guān)的代謝組學(xué)模塊。這些模塊在膽汁酸代謝、脂肪酸代謝和孕烯醇酮類固醇中顯著富集，分別參與先天免疫、炎癥過(guò)程和神經(jīng)元興奮性。

3. 代謝組學(xué)和之前對(duì)96個(gè)響應(yīng)者的子樣本的Olink蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)集的綜合分析確定了七個(gè)與代謝模塊顯著相關(guān)的蛋白質(zhì)組學(xué)模塊。

參考文獻(xiàn)

1. A terminal metabolite of niacin promotes vascular inflammation and contributes to cardiovascular disease risk. Nature Medicine. 2024.

2. Four groups of type 2 diabetes contribute to the etiological and clinical heterogeneity in newly diagnosed individuals: An IMI DIRECT study. Cell Reports Medicine. 2022.

3. Mucosal and Plasma Metabolomes in New-onset Paediatric Inflammatory Bowel Disease: Correlations with Disease Characteristics and Plasma Inflammation ProteinMarkers. Journal of Crohn’s and Colitis. 2022.

4. Metabolomics analysis of post-traumatic stress disorder symptoms in World Trade Center responders. Translational Psychiatry. 2022.

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