合成生物學在新一代生物制造、未來醫(yī)學以及糧食、農業(yè)等領域中的應用

相對于“醫(yī)療美容”，“生活美容”是非侵入非創(chuàng)傷性的，是指運用化妝品、保健品和非醫(yī)療器械等，采用涂擦、噴灑或者其他類似方法，應用于皮膚、毛發(fā)、指甲、口唇等人體表面部位，達到清潔、消除不良氣味、護膚、美容和修飾的目的。目前，通過合成生物學結合基因編輯技術合成的化妝品原料有：透明質酸、羥基積雪草苷、角鯊烯、白藜蘆醇、輔酶Q10、膠原蛋白、茶多酚，廣泛應用于護膚面霜、精華液等產品中，分別起到保濕、抗炎、修復、抗氧化抗衰等功效。通過工程酵母發(fā)酵生產的Valencene和Nootkatone分別被用于香水和化妝品中以提供橙子和葡萄柚的香氣；同樣，通過對藻類進行改造，總部位于加州舊金山的Solazyme將這些微藻自然產生的油供應給絲芙蘭用于添加到其所銷售的化妝品之中。由于具有開發(fā)時間短、開發(fā)成本和風險低等特點，越來越多的化妝品原料通過發(fā)酵的方式替代傳統(tǒng)的從自然界提取的方式，國內也有越來越多的企業(yè)通過合成生物學新技術成為眾多品牌化妝品企業(yè)的原料供應商。

隨著合成生物學的快速發(fā)展，其所涉及的技術范圍也不斷擴大，并與其他領域有相當大的重疊，除了通過生物勘探技術篩選鑒定天然源小分子、大分子的生物活動，發(fā)展化妝品、生物修復和藥物等產品外，還在科研和工業(yè)中使用的技術有：遺傳元件（啟動子、終止子、RBS）、廣譜宿主質粒、代謝工程、DNA測序、密碼子優(yōu)化、DNA數(shù)據(jù)存儲、蛋白質工程、CRISPR-Cas、多路復用基因組編輯、高通量篩選和自動化、微生物組工程、DNA組裝、基因驅動、無細胞系統(tǒng)、遺傳邏輯電路、建模和機器學習、DNA合成、定向進化；僅停留在科研階段的有：基因組小型化、自組織多細胞結構、合成染色體、異種生物學和合成細胞器。這些技術未來將進一步推動合成生物學成為下一代生物制造，形成一場制造革命，探索替代原料和生產工藝，并進一步延伸到開發(fā)性能更好的產品，廣泛影響我們的生產和生活。

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新一代生物制造

利用微生物按需生產化學品、利用農業(yè)和能源作物、二氧化碳、農業(yè)和工業(yè)廢物等原料生產生物基燃料和化學品、新型功能材料和利用藻類生產生物燃料。

2007年國務院發(fā)布的“限塑令”，將生物降解塑料材料推向了歷史舞臺，而其中的“種子選手”則是聚乳酸（PLA），廣泛應用于一次性餐具、塑料包裝、3D打印等領域。Total Corbion PLA位于泰國羅勇府的設計年產能7.5萬噸PLA的工廠已實現(xiàn)滿產運行，同時又宣布將在法國Grandpuits建造第二家即歐洲第一家產能10萬噸的PLA工廠。全球PLA第一梯隊除了Total Corbion之外，還有美國NatureWorks公司，中國豐原集團和海正生物材料公司，其中豐原集團依托自身發(fā)酵國家工程研究中心還實現(xiàn)了年產3萬噸一步發(fā)酵法L-蘋果酸生產示范線建設；浙江海正2023年更是將PLA年產能擴大到15萬噸。作為基于化石燃料的傳統(tǒng)塑料的替代材料，使用微生物發(fā)酵還可生產的生物降解聚合物有，聚丁二酸二醇酯（PBS）和聚羥基鏈烷酸酯（PHA），通過合成生物學研究可優(yōu)化篩選宿主生物、酶和代謝途徑。作為亞洲為數(shù)不多的通過微生物發(fā)酵進行PHA商業(yè)生產的企業(yè)，BluePHA藍晶微生物已建成年產5000噸的超級工廠，并將在二期形成25000噸的年產能供應。

日本的 Spiber 和美國的 Bolt Threads 等公司已經開發(fā)出源自蜘蛛絲蛋白的發(fā)酵產品，這些產品重量輕，具有理想的機械性能�？偛课挥谛录悠碌呢S益國際（Wilmar International）和美國的Elevance在印度尼西亞成立了一家合資生物精煉廠，產能為180kMT，利用當?shù)氐淖貦坝蜕�產新型特種化學品。通過開發(fā)CO2光合代謝工程，臺灣科學家使用藍藻生產丁酸鹽。

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未來醫(yī)學

使用活細胞和無細胞系統(tǒng)按需生產、使用CRISPR - Cas對遺傳性疾病進行精確的基因組編輯、工程微生物和噬菌體作為治療藥物、CRISPR - Cas用于病毒的敏感檢測。

在重組DNA技術出現(xiàn)之前，大多數(shù)藥品僅限于小分子，而合成生物學通過擴大治療藥物生產能力，將進一步推動制藥行業(yè)的進步。第一個商業(yè)化合成的人胰島素于1982年利用工程大腸桿菌生產，替代了從動物中提取它的歷史標準；而青蒿素和大麻素的微生物生產則是替代了傳統(tǒng)植物的來源；而無細胞系統(tǒng)（CFPS）由于可以采用凍干方式，具有便攜式、按需生產的特點，可生產從小分子、短肽到抗體偶聯(lián)物和疫苗等藥物，未來將徹底改變藥品的制造和分銷模式。

2017年FDA批準了首個CAR-T細胞療法，隨后2018年又為第一個直接給藥的基于病毒載體的基因療法上市開綠燈，此外，工程化免疫細胞又進一步拓展到NK和巨噬細胞，工程細菌、單物種或多物種聯(lián)盟也正在開發(fā)用于皮膚、胃腸道和其他微生物組相關疾病，工程噬菌體也被用于高效特異性抗菌劑應用于強化癌癥治療，這些開創(chuàng)性的細胞和基因療法的例子預示著合成生物學將為未來醫(yī)學帶來更多的治療創(chuàng)新。

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糧食、農業(yè)和環(huán)境基因組編輯作物，提高產量、抗病性和改善營養(yǎng)，微生物肥料，微生物降解傳統(tǒng)塑料，工程微生物回收電子廢物。

民以食為天，面對當前人口增長所帶來的糧食安全的挑戰(zhàn)，全球在糧食和農業(yè)技術方向進行了大量的投資，主要聚焦在提高農作物產量和改善營養(yǎng)成分兩個方向�；�因組編輯驅動的精確育種大大提高了植物合成生物學選擇理想性狀的效率；有三種策略可以提高作物的產量，即提高固碳效率、最大限度地減少植物呼吸性CO2損失和建立非豆科作物固碳機制；通過基因組編輯技術設計香米、設計含有維生素A原的“黃金大米”用于改善維生素A缺乏地區(qū)營養(yǎng)負擔、設計增強小麥對白粉病的抵抗能力、提高水稻抗細菌枯萎病能力；利用酵母生產母乳低聚糖作為配方奶的補充、生產植物或動物細胞替代蛋白產品用于替代能量和資源密集型動物肉等。而早在2014年，瑞士合成生物學公司Evolva就利用基因編輯技術使用酵母將糖轉化為食品添加劑香蘭素。

總部位于美國的Pivot Bio開發(fā)出了一種基于微生物的玉米肥料，有望取代傳統(tǒng)肥料避免化學污染的同時，更好地提高作物產量；除了前文提到的替代傳統(tǒng)塑料的生物降解聚合物外，還可通過在提高PTE降解菌Ideonella sakaiensis和兩種關鍵酶的效率，通過合成生物學蛋白質工程實現(xiàn)酶的定向進化，降低塑料污染；此外，還可通過基因工程微生物生物積累進行重金屬和稀土元素的回收，減少電子廢物污染和提升回收效率升級回收模式。

工欲善其事必先利其器，合成生物學大規(guī)模試錯工程實驗對生物制造的發(fā)展形成了巨大的挑戰(zhàn)，這些挑戰(zhàn)超出了傳統(tǒng)的勞動密集型研究方法的能力，因此，建立高通量工程研究平臺勢在必行。隨著全球各個國家對合成生物學下一代生物制造的重視與投入，國內外許多公司和研究機構都開發(fā)了以自動化合成生物學技術為中心的自動化DNA組裝平臺BioFoundry，這些BioFoundry的建立，既適用于研究，也適用于工業(yè)應用，為簡化復雜的研究程序和促進各領域創(chuàng)新提供了無與倫比的強大動力。作為全球領先的實驗室自動化制造商，貝克曼庫爾特生命科學為您提供專業(yè)的從硬件到軟件，以及應用開發(fā)整體解決方案，在合成生物學、基因組和蛋白質組研究等各個領域享有很高的聲譽。秉承創(chuàng)新、簡單易用、智能與自動化的理念，同時兼顧國際化和本地化的技術服務，不僅能提高實驗處理通量和效率，更能保證高質量的結果產出。正因如此，Lesaffre Biofoundry通過3臺Biomek液體處理工作站，Echo聲波移液系統(tǒng)及超過60種設備的整合系統(tǒng)，實現(xiàn)將原有手工處理樣本的傳統(tǒng)方式進化到每天處理數(shù)千個。例如在第二輪菌株篩選中，采用多種菌株表型assay或生長監(jiān)測，評估分離在384孔板中的不同菌株。該Biofoundry可以處理高達100,000菌株，對一些特定方法每天可開展20,000個assays。

相信未來在小貝和眾多Biofoundry的共同協(xié)作與努力下，更多的生物制造產品將不斷推陳出新，以更節(jié)能、環(huán)保、健康的方式深入影響我們生活的方方面面。


參考文獻

1、化妝品與醫(yī)療美容產品科普知識之一：醫(yī)療美容產品不是化妝品 應由醫(yī)生操作使用；國家藥品監(jiān)督管理局https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/kpzhsh/kpzhshhzhp/20190905160901577.html

2、Hayden EC. Synthetic-biology firms shift focus. Nature. 2014 Jan 30;505(7485):598. doi: 10.1038/505598a. PMID: 24476868.

3、滿負荷！Total Corbion PLA泰國官宣7個季度達成10萬噸里程碑 下一個豐原？海正？；聚如如咨詢https://jururu.info/news/762

4、“椒”傲｜海正生材：做國內聚乳酸的“拓荒者”；澎湃新聞https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_19547774

5、Mao N, Aggarwal N, Poh CL, Cho BK, Kondo A, Liu C, Yew WS, Chang MW. Future trends in synthetic biology in Asia. Adv Genet (Hoboken). 2021 Mar 5;2(1):e10038. doi: 10.1002/ggn2.10038. PMID: 36618442; PMCID: PMC9744534.

6、Ma Y, Zhang Z, Jia B, Yuan Y. Automated high-throughput DNA synthesis and assembly. Heliyon. 2024 Feb 25;10(6):e26967. doi: 10.1016/j.heliyon.2024.e26967. PMID: 38500977; PMCID: PMC10945133.