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單細(xì)胞空間組學(xué)揭示不可成藥靶點(diǎn)KRAS突變體的個(gè)性化治療價(jià)值

瀏覽次數(shù):254 發(fā)布日期:2024-10-15  來(lái)源:本站 僅供參考,謝絕轉(zhuǎn)載,否則責(zé)任自負(fù)

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文章題目:人類胰腺癌中特定KRAS突變體的不同臨床結(jié)果和生物學(xué)特征
期刊:Cancer Cell   IF:48.8


01 文章簡(jiǎn)介

胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)的大多數(shù)患者在診斷時(shí)已處于局部晚期或轉(zhuǎn)移階段,只有約20%的患者可以手術(shù)切除,導(dǎo)致5年總生存率不足10%。診斷時(shí)的分期與手術(shù)切除后的總生存率相關(guān),然而早期PDAC的生物學(xué)特征仍不清楚。KRAS、TP53、SMAD4和CDKN2A等驅(qū)動(dòng)基因的突變與PDAC的生存率有關(guān),其中KRAS突變具有異質(zhì)性,并影響患者的臨床預(yù)后。該研究分析了不同KRAS突變型的臨床表現(xiàn)及其對(duì)患者預(yù)后的影響,發(fā)現(xiàn)KRASG12R突變與早期PDAC相關(guān),并表現(xiàn)出更好的總體生存率。研究進(jìn)一步通過(guò)SMI空間分子成像技術(shù)和RNA測(cè)序數(shù)據(jù)揭示了不同KRAS突變的生物學(xué)差異,尤其是KRASG12R在局部復(fù)發(fā)和生存率方面的特點(diǎn)。


02 研究思路

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研究總覽圖

 
03 文章結(jié)論


1. 早期PDAC的獨(dú)特臨床特征

研究分析了1360名PDAC患者,其中397人為早期(I期)腫瘤,963人為晚期(II-III期)腫瘤。比較早期(stage I)和晚期(stage II-III)PDAC患者的總體生存(OS)差異,發(fā)現(xiàn)早期患者的中位生存期顯著高于晚期患者。早期患者的中位無(wú)復(fù)發(fā)生存期(RFS)明顯長(zhǎng)于晚期患者,且早期患者的5年內(nèi)累積復(fù)發(fā)率(CIF)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率顯著低于晚期患者。比較了早期和晚期患者的病理學(xué)特征,發(fā)現(xiàn)晚期患者的腫瘤更大,更可能出現(xiàn)淋巴血管浸潤(rùn)、神經(jīng)周圍浸潤(rùn)、分化程度低和陽(yáng)性切緣,說(shuō)明晚期患者的腫瘤更具侵襲性。早期未接受新輔助治療的患者總生存期最長(zhǎng)(46個(gè)月),而晚期患者無(wú)論是否接受新輔助治療,總生存期相似(26個(gè)月)。

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早期胰腺腺癌的不同臨床特征

 
2. 早期PDAC與特定的基因組特征相關(guān),KRASG12R突變型PDAC具有明顯的臨床特征


通過(guò)基因組測(cè)序,有397名患者進(jìn)行了癌癥靶點(diǎn)突變綜合分析(MSK-IMPACT)。研究結(jié)果表明,KRAS、TP53、CDKN2A和SMAD4等驅(qū)動(dòng)基因的突變?cè)赑DAC早期和晚期患者中沒(méi)有顯著差異,提示早期和晚期疾病在基因組上可能相似。隨后分析了不同KRAS突變型在早期和晚期疾病中的分布情況。結(jié)果表明,KRASG12R突變?cè)谠缙赑DAC中顯著富集。比較KRASG12D和KRASG12R之間的T分期(T-stage),結(jié)果顯示,KRASG12R突變患者的AJCC總體分期顯著偏向早期。KRASG12R突變的患者更常見(jiàn)于淋巴結(jié)陰性的情況。KRASG12R突變患者較少出現(xiàn)遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)但局部復(fù)發(fā)率較高,而KRASG12D患者的總體生存和無(wú)復(fù)發(fā)生存預(yù)后最差。外部數(shù)據(jù)集分析驗(yàn)證了KRASG12R和KRASG12V突變患者的總體生存率顯著優(yōu)于KRASG12D患者。因此,腫瘤抑制基因突變數(shù)量對(duì)生存結(jié)果有顯著影響,缺乏腫瘤抑制基因突變的患者生存期更長(zhǎng),而KRASG12R和KRASG12V突變及缺乏腫瘤抑制基因失活是改善生存的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

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KRAS突變類型對(duì)PDAC患者臨床特征、復(fù)發(fā)及生存預(yù)后的影響

 
3. 空間剖析確定了KRASG12R和KRASG12D PDAC之間的特異性差異


將20名患者的40個(gè)cores組合成兩個(gè)組織芯片,用于SMI空間分析,分別檢測(cè)了1K RNA panel和64蛋白 panel。PDAC樣本在患者之間顯示出相當(dāng)大的異質(zhì)性,包括大量的致密反應(yīng)性間質(zhì)、免疫浸潤(rùn)和炎癥標(biāo)志物等復(fù)雜的微環(huán)境特征。細(xì)胞類型分析表明KRASG12D和KRASG12R腫瘤的細(xì)胞類型組成高度相似。UMAP顯示KRASG12R和KRASG12D在腫瘤部分的差異更大。隨后進(jìn)行了鄰域分析,發(fā)現(xiàn)KRASG12D腫瘤鄰域中T細(xì)胞豐富。比較了KRASG12R和KRASG12D腫瘤之間的蛋白標(biāo)志物豐度,發(fā)現(xiàn)KRASG12R腫瘤富含細(xì)胞角蛋白、NF-kB (p65)和CD31,但缺乏波形蛋白和纖維連接蛋白及免疫細(xì)胞標(biāo)志物。整體結(jié)果表明KRASG12D和KRASG12R腫瘤之間在分子和空間上存在差異。

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PDAC的空間分析揭示了KRASG12D和KRASG12R之間的特異性差異

 
4. KRASG12R在人和小鼠PDAC中表現(xiàn)出較弱的惡性特征


隨后選擇了COMPASS試驗(yàn)中的前瞻性數(shù)據(jù),觀察到KRASG12R患者從切除時(shí)開(kāi)始后總生存率提高。從同一組已切除患者的數(shù)據(jù)中,篩選出63例KRASG12D突變腫瘤和37例KRASG12R突變腫瘤的患者,這些患者的基因組信息與整體RNA測(cè)序數(shù)據(jù)相匹配;蚣患治觯℅SEA)顯示,KRASG12R腫瘤中KRAS信號(hào)下調(diào)、NF-kB信號(hào)上調(diào),而KRASG12D腫瘤中上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化EMT、mTORC1信號(hào)傳導(dǎo)和增殖特征E2F、G2M信號(hào)上調(diào)。利用LSL-KRASG12R和LSL-KRASG12D小鼠,產(chǎn)生了同時(shí)攜帶Kras突變和Trp53缺失的體外轉(zhuǎn)化PDAC器官組織。KRASG12D和KRASG12R類器官的生長(zhǎng)和增殖方面沒(méi)有顯著差異,但在遷移方面卻表現(xiàn)出明顯的差異。與在人體中觀察到的EMT/KRAS信號(hào)的差異一致,且小鼠類器官的RNA-seq分析顯示了與人類腫瘤相似的信號(hào)通路富集。將Krasmut和p53KO類器官原位移植在免疫健全的B6小鼠胰腺中,發(fā)現(xiàn)KRASG12R小鼠有更長(zhǎng)的生存期,這支持了KRASG12R在小鼠模型中表現(xiàn)出更低的致瘤性,并重現(xiàn)了人類疾病中發(fā)現(xiàn)的生存結(jié)果差異。

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KRASG12R在人和小鼠PDAC中表現(xiàn)出較弱的惡性特征

 
04 總結(jié)


本研究探討了胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)中KRAS突變類型對(duì)患者臨床結(jié)果和分子特征的影響。研究發(fā)現(xiàn)KRASG12R突變與更好的生存率和不同的復(fù)發(fā)模式相關(guān),而KRASG12D突變則與更差的預(yù)后相關(guān)。通過(guò)SMI空間分子成像分析發(fā)現(xiàn),KRASG12R和KRASG12D突變腫瘤在微環(huán)境、炎癥標(biāo)志物、EMT特征上存在顯著差異。進(jìn)一步的基因集富集分析顯示,KRASG12R與較低的EMT和增殖特征相關(guān),而KRASG12D與更強(qiáng)的增殖和侵襲能力相關(guān)。小鼠模型實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了這些分子特征的差異,表明KRASG12R突變與較低的腫瘤遷移能力和更好的生存率相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)可能有助于開(kāi)發(fā)針對(duì)不同KRAS突變類型的個(gè)性化治療策略,提高PDAC患者的治療效果和生存率。 

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