TREM2受體的結(jié)構(gòu)及其在多種致死疾病中所起的關(guān)鍵作用介紹
近期研究表明，在阿爾茨海默癥、肥胖相關(guān)代謝綜合征和癌癥等疾病中，TREM2受體是一個(gè)主要的病理誘導(dǎo)免疫信號(hào)中樞。TREM2受體能夠感知組織損傷，并且為了應(yīng)對(duì)損傷，受體能夠激活強(qiáng)大的免疫重塑功能。通過深入理解TREM2受體在這些疾病中的作用，科學(xué)家們希望能夠找到新的治療策略，從而減輕這些疾病帶來的痛苦，提高患者的生活質(zhì)量。
TREM2受體結(jié)構(gòu)與信號(hào)通路
TREM2是免疫球蛋白超家族的跨膜受體， TREM2基因位于人類6p21染色體上，全長(zhǎng)為4676個(gè)堿基對(duì)，由5個(gè)外顯子組成，編碼糖蛋白，主要在大腦的小膠質(zhì)細(xì)胞和外周的巨噬細(xì)胞中表達(dá)。TREM2受體的結(jié)構(gòu)主要包括：信號(hào)肽、含有免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域和短柄序列的胞外結(jié)構(gòu)域、跨膜螺旋和細(xì)胞質(zhì)尾。下圖為TREM2結(jié)構(gòu)示意圖。
TREM2受體結(jié)構(gòu)與信號(hào)通路
TREM2是免疫球蛋白超家族的跨膜受體， TREM2基因位于人類6p21染色體上，全長(zhǎng)為4676個(gè)堿基對(duì)，由5個(gè)外顯子組成，編碼糖蛋白，主要在大腦的小膠質(zhì)細(xì)胞和外周的巨噬細(xì)胞中表達(dá)。TREM2受體的結(jié)構(gòu)主要包括：信號(hào)肽、含有免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域和短柄序列的胞外結(jié)構(gòu)域、跨膜螺旋和細(xì)胞質(zhì)尾。下圖為TREM2結(jié)構(gòu)示意圖。
研究表明，TREM2具備多種生物學(xué)功能，包括：細(xì)胞存活、成熟、增殖、吞噬作用，炎癥調(diào)節(jié)等。這種多樣化的功能主要通過TREM2和各種潛在的TREM2配體的相互作用來調(diào)節(jié)的，這些配體有：多種游離的陰離子分子（能夠與細(xì)胞膜結(jié)合），革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰性細(xì)菌(如淋病奈瑟菌、大腸桿菌和金黃色葡萄菌)，DNA，脂蛋白、磷脂等。
上圖為TREM2的信號(hào)通路
（A）當(dāng)TREM2與其配體相互作用時(shí)，信號(hào)通過銜接蛋白DAP10和DAP12傳播，分別激活PI3K或Syk。ADAM10/17通過切割莖部區(qū)域的TREM2形成sTREM2并停止TREM2信號(hào)級(jí)聯(lián)。
（B）靶向TREM2和信號(hào)級(jí)聯(lián)不同階段的可能治療途徑。
TREM2的生理學(xué)和病理學(xué)作用
在生理學(xué)上，TREM2的活性僅在某些特定的組織部位發(fā)揮其功能，如：大腦、骨骼和毛囊干細(xì)胞部位。（如下圖）在這些部位中，TREM2受體的作用得到了實(shí)驗(yàn)證實(shí)。此外，TREM2在多種病理學(xué)中扮演著重要的角色，成為組織損傷信號(hào)的關(guān)鍵中樞。例如，在阿爾茨海默癥及其他神經(jīng)退行性疾病、代謝綜合征引起的肥胖、脂肪肝、動(dòng)脈粥樣硬化以及腫瘤等情況下，TREM2的激活會(huì)導(dǎo)致特定的病理結(jié)果。（如下圖）
（B）靶向TREM2和信號(hào)級(jí)聯(lián)不同階段的可能治療途徑。
TREM2的生理學(xué)和病理學(xué)作用
在生理學(xué)上，TREM2的活性僅在某些特定的組織部位發(fā)揮其功能，如：大腦、骨骼和毛囊干細(xì)胞部位。（如下圖）在這些部位中，TREM2受體的作用得到了實(shí)驗(yàn)證實(shí)。此外，TREM2在多種病理學(xué)中扮演著重要的角色，成為組織損傷信號(hào)的關(guān)鍵中樞。例如，在阿爾茨海默癥及其他神經(jīng)退行性疾病、代謝綜合征引起的肥胖、脂肪肝、動(dòng)脈粥樣硬化以及腫瘤等情況下，TREM2的激活會(huì)導(dǎo)致特定的病理結(jié)果。（如下圖）
如上圖，TREM2在人類細(xì)胞和組織中的表達(dá)水平顯示出：健康人、腎上腺和胎盤中，可能存在TREM2激活并發(fā)揮功能的其它部位。而其中的TREM2表達(dá)也僅限于巨噬細(xì)胞或單核細(xì)胞。
TREM2受體相關(guān)藥物研發(fā)
目前針對(duì)TREM2受體的藥物主要集中在AD領(lǐng)域。
TREM2受體相關(guān)藥物研發(fā)
目前針對(duì)TREM2受體的藥物主要集中在AD領(lǐng)域。
AL002
AL002是一種人源化單克隆抗體，目前被開發(fā)用于阿爾茨海默癥。該藥物通過激活TREM2信號(hào)傳導(dǎo)，來抵消由于TREM2功能降低可能導(dǎo)致的癡呆，從而提高細(xì)胞的存活率和增殖率，并增強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞的活性。
Iluzanebart（VGL101）
Iluzanebart是一種小分子激動(dòng)劑，可以通過DAP12/SYK增加信號(hào)傳導(dǎo)，以減輕小膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙。目前，iluzanebart已經(jīng)證明了亞納摩爾級(jí)的效力，且與TREM2的選擇性靶向接合。通過激活TREM2，該藥物可引發(fā)下游信號(hào)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞的神經(jīng)保護(hù)和維持穩(wěn)態(tài)功能。
PY314
PY314是一種人源化單克隆抗體，作為TREM2的拮抗劑，能夠有效消耗腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)的結(jié)果顯示，PY314具有良好的耐受性，表明患者在接受該藥物治療時(shí)能夠較好地適應(yīng)，副作用較輕。這一特性使得PY314在腫瘤治療中的應(yīng)用前景更加廣闊。
VG-3927
VG-3927是一種新型小分子TREM2激動(dòng)劑，用于治療與小膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙相關(guān)的常見神經(jīng)退行性疾病，最初主要針對(duì)阿爾茨海默病患者，包括一些攜帶TREM2和其他疾病相關(guān)突變體的患者。VG-3927的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特征表明，它有潛力作為每日一次口服療法繼續(xù)開發(fā)用于阿爾茨海默病。此外，VG-3927顯著降低了患者腦脊液中的可溶性TREM2，顯示出其臨床靶向性。
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