CCR4在自身免疫疾病及癌癥的靶向治療中發(fā)揮的作用探究及相關(guān)實驗介紹
CCR4（C-C chemokine receptor type 4）是一種七次跨膜G蛋白偶聯(lián)受體，主要在各種淋巴細胞和組織中表達，配體為多種趨化因子。CCR4及其配體是免疫系統(tǒng)中關(guān)鍵的調(diào)節(jié)因子，能夠引導(dǎo)免疫細胞遷移至特定的組織或器官，參與調(diào)控人類自身免疫疾病，主要包括哮喘、特應(yīng)性皮炎、皮膚T細胞淋巴瘤。近年來，越來越多的研究表明，CCR4及其配體在癌癥、炎癥性疾病和免疫相關(guān)疾病中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。因此，針對CCR4的靶向藥物開發(fā)具有廣闊的應(yīng)用前景。
CCR4結(jié)構(gòu)與功能
趨化因子（chemokine）是一類細胞因子，分子量約為8~12kD，能夠通過細胞間的趨化效應(yīng)來引導(dǎo)細胞在體內(nèi)定向遷移。幾乎所有的趨化因子都含有由2對或1對保守的半胱氨酸殘基形成的分子內(nèi)二硫鍵，根據(jù)靠近氨基酸C端的個數(shù)和排列順序的不同，趨化因子可以分為圖中四個亞家族。
CCR4結(jié)構(gòu)與功能
趨化因子（chemokine）是一類細胞因子，分子量約為8~12kD，能夠通過細胞間的趨化效應(yīng)來引導(dǎo)細胞在體內(nèi)定向遷移。幾乎所有的趨化因子都含有由2對或1對保守的半胱氨酸殘基形成的分子內(nèi)二硫鍵，根據(jù)靠近氨基酸C端的個數(shù)和排列順序的不同，趨化因子可以分為圖中四個亞家族。
趨化因子在許多生理和病理過程中發(fā)揮重要作用，如細胞遷移、免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)等。下圖為趨化因子與受體結(jié)合后啟動的信號通路。
趨化因子受體CCR4含360個氨基酸，分子量約為41kD，已知的配體有CCL17、CCL22、MCP-1、RANTES、MIP-1α、CKLF1，也可能存在更多的配體。當前研究表明，CCR4結(jié)合CCL17/CCL22可以促進Treg細胞在腫瘤微環(huán)境中的富集。Treg細胞是一種抑制免疫反應(yīng)的T細胞，能夠有避免自體免疫反應(yīng)的發(fā)生。腫瘤細胞正是利用這些Treg細胞來擺脫免疫系統(tǒng)的攻擊。Treg細胞通過其表面的CCR4與趨化因子結(jié)合，參與不同腫瘤細胞的侵襲轉(zhuǎn)移、淋巴細胞生成和腫瘤炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致腫瘤的免疫逃逸。下圖為CCR4結(jié)合CCL17/CCL22誘導(dǎo)Treg細胞腫瘤免疫抑制。
CCR4與配體的結(jié)合會參與到體內(nèi)許多重要的生理和病理效應(yīng)，與自身免疫性疾病（類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎）、過敏性炎癥疾�。ㄌ貞�(yīng)性皮炎）以及多種腫瘤（T細胞淋巴瘤、乳腺癌、肺癌和胃癌等等）相關(guān)。因此，CCR4和其配體的研究不僅有助于我們理解這些疾病的發(fā)病機制，還有可能為新療法的開發(fā)提供重要靶點。
CCR4相關(guān)藥物研發(fā)
莫格利珠單抗（Mogamulizumab, Poteligeo）是協(xié)和麒麟（Kyowa Hakko）研發(fā)的一款特異性靶向CCR4的人源化、去巖藻糖基化修飾的IgG1型單克隆抗體。Mogamulizumab通過與CCR4的N端結(jié)構(gòu)域結(jié)合，能夠引起抗體依賴的細胞毒作用（ADCC），從而導(dǎo)致惡性T細胞的耗竭。下圖為Mogamulizumab作用機制。
CCR4相關(guān)藥物研發(fā)
莫格利珠單抗（Mogamulizumab, Poteligeo）是協(xié)和麒麟（Kyowa Hakko）研發(fā)的一款特異性靶向CCR4的人源化、去巖藻糖基化修飾的IgG1型單克隆抗體。Mogamulizumab通過與CCR4的N端結(jié)構(gòu)域結(jié)合，能夠引起抗體依賴的細胞毒作用（ADCC），從而導(dǎo)致惡性T細胞的耗竭。下圖為Mogamulizumab作用機制。
Mogamulizumab最早于2012年被批準用于治療ATCL，并于2014年被批準用于治療CTCL。2018年8月和11月，F(xiàn)DA和EMA分別批準mogamulizumab用于治療既往接受過至少一次系統(tǒng)性治療后復(fù)發(fā)或難治性蕈樣肉芽腫（MF）或塞扎里綜合征（SS）的成年患者。
RPT193是一種口服的CCR4小分子抑制劑，能夠通過阻斷Th2細胞上高表達的CCR4受體，選擇性地抑制Th2細胞向炎癥組織的遷移（如下圖）。該藥物用于治療特應(yīng)性皮炎、哮喘等炎癥性疾病。
RPT193是一種口服的CCR4小分子抑制劑，能夠通過阻斷Th2細胞上高表達的CCR4受體，選擇性地抑制Th2細胞向炎癥組織的遷移（如下圖）。該藥物用于治療特應(yīng)性皮炎、哮喘等炎癥性疾病。
FLX475是一種有效的非消耗性CCR4拮抗劑，能夠阻止調(diào)節(jié)性T細胞被吸引到腫瘤中，推動調(diào)節(jié)性T細胞和效應(yīng)T細胞平衡的轉(zhuǎn)變，提高腫瘤的殺傷率。
格寧生物相關(guān)實驗
CCR4：鈣流信號檢測
下圖為HEK293-Ga15 CCR4細胞系，共同表達Ga15蛋白和CCR4受體，用于檢測受體激動劑刺激引起的細胞內(nèi)鈣流信號的增加。
格寧生物相關(guān)實驗
CCR4：鈣流信號檢測
下圖為HEK293-Ga15 CCR4細胞系，共同表達Ga15蛋白和CCR4受體，用于檢測受體激動劑刺激引起的細胞內(nèi)鈣流信號的增加。
參考文獻
- Yoshie O, Matsushima K. CCR4 and its ligands: from bench to bedside. Int Immunol. 2015 Jan;27(1):11-20. doi: 10.1093/intimm/dxu079. Epub 2014 Aug 2. PMID: 25087232.
- Oliveira, S., & Lukacs, N. (2003). The role of chemokines and chemokine receptors in eosinophil activation during inflammatory allergic reactions. Braz J Med Biol Res, 36(11), 1455-1463.
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