治療肥胖與精神疾病的前沿靶點(diǎn)5-HT2C受體結(jié)構(gòu)功能及相關(guān)實(shí)驗(yàn)介紹
5-HT2C受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）的超家族，它與配體5-HT（5-羥色胺）結(jié)合，能夠介導(dǎo)大腦和外周的大量生理過(guò)程。5-HT2C 受體被認(rèn)為是治療肥胖和其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）相關(guān)疾病，如癲癇、精神分裂癥和藥物濫用的一個(gè)有效藥物靶點(diǎn)。因此，開發(fā)5-HT2C激動(dòng)劑作為潛在的抗肥胖和抗精神病藥物具有很大的前景。
5-HT2C結(jié)構(gòu)與功能
5-HT（又稱血清素）是一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，主要由色氨酸經(jīng)過(guò)色氨酸羥化酶（TPH）代謝衍生而來(lái)（下圖）。5-HT廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，在控制情緒、記憶增強(qiáng)和穩(wěn)定睡眠周期等生物學(xué)行為中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。
5-HT2C結(jié)構(gòu)與功能
5-HT（又稱血清素）是一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，主要由色氨酸經(jīng)過(guò)色氨酸羥化酶（TPH）代謝衍生而來(lái)（下圖）。5-HT廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，在控制情緒、記憶增強(qiáng)和穩(wěn)定睡眠周期等生物學(xué)行為中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。
除了中樞神經(jīng)系統(tǒng)，5-HT也大量存在于外周神經(jīng)系統(tǒng)中。越來(lái)越多研究表明，外周5-HT在感染、凝血、腫瘤、肝臟再生、自身免疫性疾病等多種生理病理過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。
5-HT通常是與其受體結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)功能的，5-HT受體有多個(gè)亞型，下圖為5-HT與其中一種受體5-HT2C結(jié)合形成的信號(hào)通路。
5-HT通常是與其受體結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)功能的，5-HT受體有多個(gè)亞型，下圖為5-HT與其中一種受體5-HT2C結(jié)合形成的信號(hào)通路。
作為G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）家族的一份子，5-HT2C主要負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)人體情緒、食欲、記憶、睡眠、疼痛和成癮等多個(gè)重要的生理和心理狀態(tài)，也是抑郁癥，精神分裂癥，藥物成癮以及其他精神類疾病的潛在藥物靶標(biāo)。
研究發(fā)現(xiàn)，中樞5-HT主要是通過(guò)作用于腦內(nèi)5-HT2C受體從而起到調(diào)節(jié)食欲的作用，在小鼠中敲除5-HT2C受體會(huì)引起過(guò)度進(jìn)食和肥胖。
抑郁癥是全球范圍內(nèi)最常見的精神疾病之一，它嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和社會(huì)功能。大量研究表明，5-HT2C受體的異常與抑郁癥狀密切相關(guān)，下圖為5-HT2C受體在抑郁行為中的分子機(jī)制。
研究發(fā)現(xiàn)，中樞5-HT主要是通過(guò)作用于腦內(nèi)5-HT2C受體從而起到調(diào)節(jié)食欲的作用，在小鼠中敲除5-HT2C受體會(huì)引起過(guò)度進(jìn)食和肥胖。
抑郁癥是全球范圍內(nèi)最常見的精神疾病之一，它嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和社會(huì)功能。大量研究表明，5-HT2C受體的異常與抑郁癥狀密切相關(guān)，下圖為5-HT2C受體在抑郁行為中的分子機(jī)制。
5-HT2CR通過(guò)調(diào)節(jié)nNOS-CAPON偶聯(lián)及SNARE復(fù)合物的組裝，影響神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，進(jìn)而調(diào)控神經(jīng)元的E/I平衡來(lái)影響抑郁行為。這些發(fā)現(xiàn)不僅揭示了5-HT2C受體在抑郁癥中的關(guān)鍵作用，還為開發(fā)新型抗抑郁藥物提供了理論和實(shí)驗(yàn)依據(jù)，為深入理解抑郁癥的機(jī)制和治療開辟了新方向。
5-HT2CR相關(guān)藥物研發(fā)
Lorcaserin（氯卡色林）
Lorcaserin是一種5-HT2C受體激動(dòng)劑，它通過(guò)作用于大腦中的5-HT2C受體，改變神經(jīng)遞質(zhì)的活性，從而減少食物攝入、增加飽腹感并抑制食欲。Lorcaserin作為減肥藥，用于BMI≥27的肥胖或超重者，并且患者至少有一項(xiàng)與體重相關(guān)的疾�。ㄈ绺哐獕�、2型糖尿病或高脂血癥等）。
Bexicaserin（LP352）
Bexicaserin是一種每日三次口服、中樞作用的5-HT2C受體超激動(dòng)劑，適用于兩歲以上患者，用于治療發(fā)育性和癲癇性腦病的潛在治療。具有良好的安全性和耐受性。
5-HT2CR相關(guān)藥物研發(fā)
Lorcaserin（氯卡色林）
Lorcaserin是一種5-HT2C受體激動(dòng)劑，它通過(guò)作用于大腦中的5-HT2C受體，改變神經(jīng)遞質(zhì)的活性，從而減少食物攝入、增加飽腹感并抑制食欲。Lorcaserin作為減肥藥，用于BMI≥27的肥胖或超重者，并且患者至少有一項(xiàng)與體重相關(guān)的疾�。ㄈ绺哐獕�、2型糖尿病或高脂血癥等）。
Bexicaserin（LP352）
Bexicaserin是一種每日三次口服、中樞作用的5-HT2C受體超激動(dòng)劑，適用于兩歲以上患者，用于治療發(fā)育性和癲癇性腦病的潛在治療。具有良好的安全性和耐受性。
Acomelatine（阿戈美拉�。�
Acomelatine（阿戈美拉�。┦且环N新型抗抑郁藥物，它可以在晚上調(diào)節(jié)睡眠結(jié)構(gòu)，改善睡眠質(zhì)量，并在白天緩解興趣減退、動(dòng)力不足和愉悅感缺失等癥狀，具有獨(dú)特的MT激動(dòng)和5-HT2C受體拮抗作用，總體來(lái)說(shuō)，其耐受性較好。
格寧生物相關(guān)實(shí)驗(yàn)
5-HT2C：IP-1檢測(cè)
下圖為HEK293 5-HT2C Gq細(xì)胞系，過(guò)度表達(dá)5-HT2C受體，用于檢測(cè)在受體激動(dòng)劑刺激下而引起的細(xì)胞內(nèi)IP-1水平的增加。
Acomelatine（阿戈美拉�。┦且环N新型抗抑郁藥物，它可以在晚上調(diào)節(jié)睡眠結(jié)構(gòu)，改善睡眠質(zhì)量，并在白天緩解興趣減退、動(dòng)力不足和愉悅感缺失等癥狀，具有獨(dú)特的MT激動(dòng)和5-HT2C受體拮抗作用，總體來(lái)說(shuō)，其耐受性較好。
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5-HT2C：IP-1檢測(cè)
下圖為HEK293 5-HT2C Gq細(xì)胞系，過(guò)度表達(dá)5-HT2C受體，用于檢測(cè)在受體激動(dòng)劑刺激下而引起的細(xì)胞內(nèi)IP-1水平的增加。
參考文獻(xiàn)
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- Zhang B, Zhao S, Yang D, Wu Y, Xin Y, Cao H, Huang XP, Cai X, Sun W, Ye N, Xu Y, Peng Y, Zhao S, Liu ZJ, Zhong G, Wang MW, Shui W. A Novel G Protein-Biased and Subtype-Selective Agonist for a G Protein-Coupled Receptor Discovered from Screening Herbal Extracts. ACS Cent Sci. 2020 Feb 26;6(2):213-225. doi: 10.1021/acscentsci.9b01125. Epub 2020 Jan 23. Erratum in: ACS Cent Sci. 2020 May 27;6(5):823-824. doi: 10.1021/acscentsci.0c00448. PMID: 32123739; PMCID: PMC7047268.
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- 關(guān)鍵生理反應(yīng)的調(diào)控者腎上腺素能受體α1A的結(jié)構(gòu)功能及相關(guān)實(shí)驗(yàn)介紹
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