文獻(xiàn)解讀：表觀基因組-微生物組軸揭示腸道菌群的宿主調(diào)控

瀏覽次數(shù)：225　發(fā)布日期：2024-11-8　來(lái)源：本站　僅供參考，謝絕轉(zhuǎn)載，否則責(zé)任自負(fù)

腸道菌群（gut microbiome）是影響宿主基因表達(dá)的表觀遺傳效應(yīng)因子。最近的研究表明，宿主能夠通過(guò)表觀遺傳變化影響其腸道菌群，包括影響免疫基因的宿主基因表達(dá)、腸道屏障功能以及通過(guò)非編碼RNA的組蛋白和DNA修飾。對(duì)宿主生物的表觀遺傳修飾與其相關(guān)腸道菌群構(gòu)成或活性之間的動(dòng)態(tài)互作研究表明，宿主有機(jī)會(huì)通過(guò)導(dǎo)致基因表達(dá)和非編碼RNA活性變化的表觀遺傳改變來(lái)塑造其微生物組。本文利用微生物組誘導(dǎo)的表觀遺傳變化，綜述了宿主表觀遺傳調(diào)控其腸道菌群的潛力，從而形成雙向“表觀基因組-微生物組軸”。此軸加入了環(huán)境誘導(dǎo)的變異，可能會(huì)影響宿主-微生物互作的適應(yīng)性進(jìn)化。最后提出如何在全基因組范圍內(nèi)理解和研究表觀基因組-微生物組軸，以及表觀基因組-微生物組軸在健康和食品科學(xué)中的潛在應(yīng)用。

腸道菌群的宿主調(diào)控
居住在動(dòng)物胃腸道中的腸道菌群與宿主共同進(jìn)化了數(shù)百萬(wàn)年，塑造了共生體(holobiont)之間錯(cuò)綜復(fù)雜的關(guān)系。雖然腸道菌群對(duì)宿主生理（代謝、免疫功能和行為）作用正在被越來(lái)越詳細(xì)地理解，但關(guān)于宿主如何積極參與影響其微生物組的了解還相對(duì)較少。人類腸道菌群與飲食、生活方式、年齡、性別和遺傳背景有關(guān)，表明一些宿主因子參與微生物組構(gòu)成。隨著宿主-微生物互作分子和細(xì)胞通路的研究越來(lái)越多，人們?cè)絹?lái)越認(rèn)識(shí)到宿主和其微生物組之間可以互作。這種互作使宿主能夠調(diào)控其腸道菌群的一部分，可能有助于維持腸道穩(wěn)態(tài)，同時(shí)也能選擇影響適應(yīng)性特征的微生物特征，如宿主生長(zhǎng)、繁殖或疾病抗性，最終影響共生關(guān)系進(jìn)化。

比較系統(tǒng)發(fā)育學(xué)揭示宿主基因型可能選擇某些腸道微生物，全基因組關(guān)聯(lián)研究鑒定出與微生物組構(gòu)成相關(guān)的遺傳變異——宿主-微生物在長(zhǎng)期（進(jìn)化）的共同進(jìn)化。在某些物種中，這種宿主基因型過(guò)濾被影響微生物組構(gòu)成的環(huán)境因素所掩蓋。然而，即使在遺傳上相似的個(gè)體暴露于相同的環(huán)境條件下，也存在腸道菌群差異，這可能涉及表觀遺傳變異。

最近宿主表型與相關(guān)腸道菌群的動(dòng)態(tài)互作示例表明，宿主有可能通過(guò)表觀遺傳變化和基因表達(dá)變化來(lái)塑造其微生物組，而無(wú)需改變潛在的遺傳密碼。根據(jù)這種表觀遺傳變化的遺傳方式和程度，將允許宿主對(duì)影響腸道環(huán)境和菌群構(gòu)成或活性因子變化做出適應(yīng)性相應(yīng)。由此引入表觀基因組-微生物組軸概念，強(qiáng)調(diào)宿主表觀基因組對(duì)其微生物組的復(fù)雜調(diào)控。

首先，提供了宿主微生物組誘導(dǎo)的表觀遺傳變化概述。

接下來(lái)，引入宿主通過(guò)表觀遺傳反饋機(jī)制調(diào)控其微生物組構(gòu)成和活性的新視角，以響應(yīng)如環(huán)境或微生物線索（圖1）。認(rèn)識(shí)到表觀基因組-微生物組軸的雙向性，進(jìn)而促進(jìn)理解宿主-微生物互作及其（共同）進(jìn)化。

最后，概述實(shí)驗(yàn)框架，說(shuō)明宿主如何主動(dòng)修飾表觀基因組以塑造應(yīng)用健康和食品科學(xué)中微生物組誘導(dǎo)的表型。

圖1：宿主表型受表觀基因組-微生物組軸影響。

微生物組誘導(dǎo)宿主表觀遺傳變化
對(duì)微生物組誘導(dǎo)的宿主表觀基因組變化研究闡明了表觀基因組和微生物組互作的潛在機(jī)制（圖2），尤其在致病背景下。微生物代謝物（如短鏈脂肪酸,SCFA）和蛋白質(zhì)（如毒力因子）可以作為表觀遺傳效應(yīng)因子，通過(guò)腸上皮界面影響宿主的基因表達(dá)和表觀遺傳編程。腸上皮由各種各樣的腸上皮細(xì)胞（IEC）組成，與粘液層共同作為宿主-腸道微生物互作的第一物理線，并將微生物信號(hào)傳遞給宿主。微生物引起的表觀遺傳變化包括DNA和組蛋白修飾、染色質(zhì)可及性和非編碼RNA（ncRNA）活性。這些表觀遺傳變化可以改變宿主的轉(zhuǎn)錄環(huán)境，特別是在IEC中，從而影響不同的分子和細(xì)胞響應(yīng)以及信號(hào)通路。

圖2：全基因組表觀基因組-微生物組軸。

短鏈脂肪酸（SCFAs）是研究得最深入的微生物代謝產(chǎn)物之一，SCFAs在宿主生理中起著至關(guān)重要的作用，包括通過(guò)DNA甲基化和組蛋白修飾影響表觀基因組。SCFAs包括丁酸、乙酸和丙酸，通常由腸道微生物發(fā)酵多糖產(chǎn)生。SCFAs是宿主組蛋白去乙�；福℉DACs）的重要抑制劑，HDACs可以去除組蛋白賴氨酸乙酰基團(tuán)，導(dǎo)致染色質(zhì)凝縮和轉(zhuǎn)錄沉默（圖3）。SCFAs還可以影響組蛋白去克羅�；王；�，并為組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（HATs）提供供體底物。TET酶對(duì)DNA去甲基化至關(guān)重要，SCFAs可以影響TET酶活性，如果靶向基因啟動(dòng)子，通常會(huì)增加基因轉(zhuǎn)錄。其他微生物產(chǎn)物（B族維生素、葉酸和蛋氨酸等），通過(guò)生成S-腺苷甲硫氨酸（SAM），作為DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMTs）和組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶（HMTs）的底物，充當(dāng)甲基和乙酰供體。一些研究發(fā)現(xiàn)微生物組介導(dǎo)的全基因組DNA甲基化（即甲基化組）和IECs（腸上皮細(xì)胞）中組蛋白乙酰化水平變化。

圖3：宿主表觀基因組和腸道菌群之間互作的潛在機(jī)制。

在慢性炎癥性腸�。↖BD）患者與健康對(duì)照組之間觀察到全基因組DNA甲基化的顯著差異，包括宿主抗菌基因表達(dá)增加，這與在小鼠（Mus musculus）中觀察到的情況相似。此外，某些以腸桿菌科和擬桿菌屬成員為主的微生物組與免疫相關(guān)標(biāo)記的甲基化變化和細(xì)胞因子產(chǎn)生增加有關(guān)。在無(wú)菌斑馬魚（Danio rerio）幼蟲中，未表征共生菌（實(shí)驗(yàn)室自然發(fā)生）的定植通過(guò)染色質(zhì)修飾誘導(dǎo)促炎和抗病毒基因表達(dá)。

非編碼RNA（ncRNA）參與轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后水平的基因表達(dá)調(diào)控。microRNA（miRNA）和長(zhǎng)鏈非編碼RNA（lncRNA）對(duì)不同腸道菌群和微生物代謝產(chǎn)物的響應(yīng)中表現(xiàn)出差異表達(dá)，這在無(wú)菌、單菌群定植和常規(guī)飼養(yǎng)的小鼠中都有觀察到。盡管這種調(diào)控機(jī)制尚不清楚，但ncRNA正成為宿主對(duì)多微生物組相關(guān)病理響應(yīng)（如肥胖和癌癥）的重要調(diào)控因子。外膜囊泡中包含的細(xì)菌 ncRNA 也是宿主表觀基因組的調(diào)控因子。此外，飲食中的ncRNA可以影響腸道菌群和宿主基因表達(dá)。

微生物組衍生配體可以影響轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合（如抑制宿主對(duì)炎癥的基因調(diào)控應(yīng)答）。Davison等人發(fā)現(xiàn)斑馬魚微生物組抑制轉(zhuǎn)錄因子肝細(xì)胞核因子4（HNF4）的結(jié)合，HNF4調(diào)控膽汁酸產(chǎn)生，可能導(dǎo)致IBD發(fā)展。此外，飲食成分可以調(diào)控微生物代謝和微生物組誘導(dǎo)的表觀遺傳變化的底物可用性，從而影響宿主健康。然而，大多數(shù)微生物代謝產(chǎn)物對(duì)宿主表觀基因組組的影響尚未得到驗(yàn)證。

腸道菌群的宿主表觀遺傳調(diào)控
越來(lái)越多的證據(jù)揭示理解宿主表觀遺傳因子如何構(gòu)建微生物組構(gòu)成的重要性。然而，很難理清宿主表觀遺傳學(xué)、基因表達(dá)和微生物組相關(guān)性的潛在因果關(guān)系。例如Schaible等人表明，富含甲基供體的飲食可以同時(shí)誘導(dǎo)小鼠特定位點(diǎn)的宿主DNA甲基化和腸道菌群變化，但沒(méi)有進(jìn)一步探索因果關(guān)系。然而，實(shí)驗(yàn)研究表明宿主表觀遺傳學(xué)和基因表達(dá)的差異可以導(dǎo)致微生物組變化，揭示了宿主-微生物互作的雙向軸。

這些實(shí)驗(yàn)研究揭示一系列對(duì)微生物組有影響的宿主蛋白。Alenghat等人證明，在IECs（腸上皮細(xì)胞）中去除組蛋白去乙�；�3（HDAC3）的小鼠敲除模型中，表現(xiàn)出抗菌基因表達(dá)減少、腸道屏障功能喪失以及腸道菌群構(gòu)成變化，其中變形菌門（Proteobacteria）水平增加，表明影響微生物組反饋信號(hào)包括宿主表觀遺傳和轉(zhuǎn)錄通路的協(xié)調(diào)響應(yīng)。IECs中HDACs表達(dá)調(diào)控淋巴細(xì)胞活性和抗菌肽（AMPs）產(chǎn)生，作為對(duì)細(xì)菌感染的免疫響應(yīng)，可以維持腸道屏障功能（圖3）。Eshleman等人揭示了微生物產(chǎn)生的丁酸在小鼠和小腸類器官中抑制IECs中HDAC3的反饋回路。HDAC3抑制阻礙了上皮（簇狀）細(xì)胞發(fā)育，破壞對(duì)蠕蟲病原體感染的下游免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子響應(yīng)。幾種sirtuin蛋白也去乙酰化組蛋白，如腸道中SIRT1缺失小鼠顯示出腸道菌群變化，導(dǎo)致腸道炎癥增加或減少，需要進(jìn)一步探索SIRT1和HDAC3等基因是否通過(guò)組蛋白去乙酰化或替代機(jī)制與微生物組互作。在果蠅（Drosophila melanogaster）中，敲除染色質(zhì)重塑因子CHD1會(huì)增加腸道中AMPs表達(dá)，并導(dǎo)致腸道屏障功能受損，結(jié)果出現(xiàn)菌群失調(diào)。類似實(shí)驗(yàn)中，敲除轉(zhuǎn)錄調(diào)控免疫基因的組蛋白去甲基化酶KDM5，也導(dǎo)致腸道屏障功能障礙和菌群失調(diào)。在小鼠中，敲除染色質(zhì)reader蛋白斑點(diǎn)蛋白140（SP140）導(dǎo)致了菌群失調(diào)和AMP表達(dá)失調(diào)。

腸道衍生的免疫系統(tǒng)分子（包括AMPs、細(xì)胞因子和分泌性免疫球蛋白）是真核宿主先天免疫響應(yīng)和防御病原體的重要組成部分，其可以促進(jìn)共生微生物的耐受性，從而維持腸道穩(wěn)態(tài)。AMPs通常專門靶向微生物膜，以破壞、包裹或穿透，導(dǎo)致抑制或殺死細(xì)菌、真菌或包膜病毒。AMPs還激活免疫細(xì)胞并刺激細(xì)胞因子產(chǎn)生（圖3），宿主對(duì)AMPs、抗炎細(xì)胞因子和免疫球蛋白抗體的表達(dá)可以響應(yīng)微生物抗原，但也可以響應(yīng)SCFA產(chǎn)生，如豐富的免疫球蛋白A結(jié)合到細(xì)菌表面的特定抗原上，實(shí)現(xiàn)調(diào)控性覆蓋。這些宿主衍生分子因此直接調(diào)控微生物組多樣性和豐度，可能是許多觀察到但尚未表征的宿主表觀遺傳變化和腸道菌群之間關(guān)聯(lián)的基礎(chǔ)。

其他例子顯示外源性應(yīng)激如何通過(guò)宿主基因組的表觀遺傳變化影響微生物組。Cortese等人用糖皮質(zhì)激素處理懷孕小鼠，改變了DNA甲基化，導(dǎo)致調(diào)節(jié)腸道屏障功能的緊密連接和Toll樣受體相關(guān)通路的基因表達(dá)變化，進(jìn)而介導(dǎo)后代微生物組變化。Hansen等人揭示致病性皮膚感染誘導(dǎo)大西洋鮭魚（Salmo salar）腸道組織DNA甲基化差異，從而影響腸道菌群構(gòu)成。研究還表明同一水箱中健康魚的微生物組保持穩(wěn)定，表明病魚中的微生物組變化由與免疫功能和粘液分泌相關(guān)的宿主表觀遺傳響應(yīng)引起。此外，Brealey等人表明，與鮭魚腸道絳蟲感染相關(guān)的細(xì)菌定植與鮭魚基因組中幾個(gè)lncRNAs的遺傳變異強(qiáng)相關(guān)。這些lncRNAs可能通過(guò)調(diào)控基因表達(dá)或免疫應(yīng)答參與宿主對(duì)腸道菌群調(diào)控。

Liu等人發(fā)現(xiàn)，宿主衍生的miRNAs可以從IECs中以細(xì)胞外囊泡（外泌體）形式釋放到腸道腔中，進(jìn)入細(xì)菌后直接干擾微生物的基因表達(dá)和生長(zhǎng)。此外，糞便miRNA移植恢復(fù)了IEC特異性敲除miRNA處理酶Dicer的失調(diào)小鼠的腸道菌群。與AMPs或免疫活性的表觀遺傳調(diào)控相比，ncRNAs允許宿主通過(guò)靶向特定細(xì)菌和基因轉(zhuǎn)錄本直接以高特異性調(diào)控微生物組。多個(gè)ncRNAs也調(diào)控腸道屏障，如通過(guò)與緊密連接蛋白的表達(dá)互作用（在IBD患者中觀察到）。

表觀基因組-微生物組軸是否介導(dǎo)共生體特征的快速適應(yīng)性進(jìn)化？
表觀基因組構(gòu)成微生物組與宿主基因表達(dá)之間的動(dòng)態(tài)界面，可以作為對(duì)環(huán)境變化或病原體內(nèi)在生理響應(yīng)的感應(yīng)因子或觸發(fā)因子。宿主表觀基因組和其微生物組都加入了環(huán)境誘導(dǎo)的變異，并且可能對(duì)外源性應(yīng)激源做出快速響應(yīng)。如在雞（Gallus gallus）身上進(jìn)行的關(guān)于體重差異的人工選擇導(dǎo)致與微生物組相關(guān)的差異甲基化、基因表達(dá)和miRNA譜，表明雞的表觀基因組和微生物組的聯(lián)合適應(yīng)性響應(yīng)。利用最新測(cè)序技術(shù)進(jìn)展，范圍可以擴(kuò)展到包括宏基因組的表觀遺傳修飾，即共生體表觀基因組。微生物組可以被視為具有對(duì)宿主表型短暫和跨代表觀遺傳效應(yīng)的“表觀遺傳現(xiàn)象”。微生物組介導(dǎo)基因-環(huán)境互作能力表明其是適應(yīng)性變異來(lái)源。提高對(duì)這些非遺傳因子（微生物組和表觀基因組）對(duì)表型可塑性和適應(yīng)潛力貢獻(xiàn)的認(rèn)識(shí)，將改善對(duì)宿主-微生物關(guān)系（共同）進(jìn)化以及一般適應(yīng)性進(jìn)化的理解。

微生物組影響宿主的適應(yīng)性，但在不同物種間的影響程度不同。此外微生物組和宿主表觀基因組的跨代遺傳大小和模式在不同物種間尚不清楚，并且很少有一般性模式被描述。但人們?cè)絹?lái)越認(rèn)識(shí)到，進(jìn)化不僅通過(guò)宿主基因組的變化發(fā)生，還通過(guò)宏基因組和微生物組變化發(fā)生。此外，表觀遺傳變化可能在驅(qū)動(dòng)表型可塑性、影響突變率從而影響基因組進(jìn)化，以及潛在地印記過(guò)去的微生物接觸中發(fā)揮重要作用。表觀基因組-微生物組軸的實(shí)現(xiàn)表明，宿主-微生物組互作有可能在宿主中誘導(dǎo)表觀遺傳變化，這些變化可能影響微生物特征的快速適應(yīng)，從而影響宿主對(duì)環(huán)境變化的適應(yīng)性。

表觀基因組-微生物組軸的新興技術(shù)
生物技術(shù)的發(fā)展為實(shí)驗(yàn)性地檢測(cè)表觀基因組-微生物組軸的潛在機(jī)制提供巨大潛力。截至目前，無(wú)菌或定植動(dòng)物模型已被用來(lái)有效地推斷微生物組對(duì)宿主表觀基因組的影響。然而，宿主通過(guò)表觀遺傳變化直接和可逆地調(diào)控其微生物組構(gòu)成和活性的潛力在表觀遺傳學(xué)的實(shí)驗(yàn)研究中很少被探索。

CRISPR/Cas系統(tǒng)可以簡(jiǎn)單使用小的導(dǎo)向RNA（gRNA）來(lái)定位特定DNA位點(diǎn)，Cas核酸酶可以在這些位點(diǎn)切割DNA鏈，以引入突變或插入。切割后依賴復(fù)雜的內(nèi)源性DNA修復(fù)機(jī)制是脫靶效應(yīng)的一個(gè)關(guān)注點(diǎn)。在Cas蛋白的兩個(gè)核酸酶域引入突變，可以創(chuàng)建催化失活（dCas）版本，利用CRISPR系統(tǒng)的特異性而不修飾DNA序列。將dCas與各種表觀遺傳效應(yīng)子（基因調(diào)控蛋白，例如DNMTs或HMTs）融合，允許通過(guò)如DNA（去）甲基化或組蛋白（去）乙�；瘉�(lái)降低或增加轉(zhuǎn)錄。該融合蛋白（或編碼該蛋白的mRNA）可以與一個(gè)或多個(gè)gRNA結(jié)合注入細(xì)胞或胚胎，允許通過(guò)靶向基因啟動(dòng)子等位點(diǎn)特異性DNA甲基化來(lái)穩(wěn)定（有絲分裂遺傳）但可逆地編程基因表達(dá)，從而直接分析微生物組中特定位點(diǎn)的表觀遺傳變化的功能和因果關(guān)系（圖4）。

圖4：使用表觀遺傳工程操縱微生物特性

全基因組利用CRISPR/Cas技術(shù)研究宿主基因?qū)ξ⑸锝M的影響，可以通過(guò)表觀遺傳工程進(jìn)一步擴(kuò)展。然而，主要挑戰(zhàn)包括為不同物種和組織中的不同表觀遺傳機(jī)制優(yōu)化dCas結(jié)構(gòu)體。此外，識(shí)別對(duì)微生物組有重大影響的一個(gè)或幾個(gè)候選基因、位點(diǎn)和表達(dá)模式，或開發(fā)用于探測(cè)表觀遺傳組中許多位點(diǎn)的表觀遺傳篩選，是尚未解決的任務(wù)。

CRISPR/dCas系統(tǒng)的多功能性和可行性設(shè)計(jì)選擇意味著其正在超越其他表觀遺傳工程工具，包括鋅指蛋白和轉(zhuǎn)錄激活因子樣效應(yīng)子陣列�；贛orpholino基因沉默，暫時(shí)阻斷靶向mRNAs翻譯，不會(huì)導(dǎo)致可遺傳的表觀遺傳突變，但可能在特定的發(fā)育時(shí)間點(diǎn)誘導(dǎo)持久的基因表達(dá)變化。也有可能采用更簡(jiǎn)單但高通量的方法，如熱處理、飲食或其他生理化學(xué)變化，來(lái)刺激（表觀遺傳和微生物組之間的）相互作用。這些方法可以用來(lái)研究早期生活中的腸道發(fā)育和微生物定植。

Yang等人最近創(chuàng)建了轉(zhuǎn)基因小鼠，以誘導(dǎo)雙鏈DNA斷裂和最小突變的修復(fù)，加速衰老過(guò)程，包括增加基于DNA甲基化的表觀遺傳年齡和染色質(zhì)狀態(tài)重塑。盡管需要遺傳改造，但這個(gè)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭噩F(xiàn)了衰老過(guò)程中觀察到的表觀遺傳失調(diào)，因此可以用來(lái)揭示將表觀基因組和微生物組變化與年齡聯(lián)系起來(lái)的功能通路。衰老研究可能代表未被探索的資源，用于探索這兩個(gè)潛在相互聯(lián)系的衰老標(biāo)志如何互作。

這些實(shí)驗(yàn)技術(shù)必須與技術(shù)相結(jié)合，以解決全基因組范圍內(nèi)的甲基化組、組蛋白修飾和染色質(zhì)組織，以及各種ncRNA分析方法。然而，解決一種或幾種類型的表觀遺傳修飾通常不足以闡明完整的表觀遺傳組-轉(zhuǎn)錄組-蛋白質(zhì)組-代謝組譜（圖2），表明需要綜合的全基因組方法。以前的微生物組研究使用16S核糖體RNA進(jìn)行微生物分析，僅限于對(duì)微生物組構(gòu)成的描述性特征，對(duì)微生物組功能理解有限。然而，非靶向宏基因組學(xué)和新的靶向測(cè)序方法可以提供改進(jìn)的宿主-微生物互作的機(jī)制視角。與側(cè)重于特定基因和分類群的擴(kuò)增子測(cè)序方法不同，宏基因組學(xué)提供了宏基因組的全面描述。重建宏基因組組裝的基因組可以更深入地分析微生物的分類、遺傳和代謝多樣性。結(jié)合宏轉(zhuǎn)錄組學(xué)、非靶向（宏）代謝組學(xué)和高通量細(xì)菌培養(yǎng)組學(xué)，為宿主-微生物組關(guān)聯(lián)提供詳細(xì)的功能解釋。

利用表觀基因組-微生物組軸改善健康和畜牧業(yè)生產(chǎn)
通過(guò)益生元、益生菌和抗生素或糞便微生物移植來(lái)修飾微生物組的一般方法，可能由于個(gè)體在（表觀）基因型上的差異以及缺乏靶向特定微生物特征的目標(biāo)而效率不高。與其靶向微生物組，不如靶向宿主微生物組調(diào)控機(jī)制，可能為預(yù)防或治療微生物組引起的疾病或由于表觀遺傳失調(diào)引起的菌群失調(diào)提供新的精準(zhǔn)醫(yī)療。大多數(shù)表觀遺傳變化可逆，使其成為（化學(xué)）治療干預(yù)和個(gè)性化醫(yī)療的有趣目標(biāo)。靶向表觀遺傳修飾的藥物（表觀藥物），如通過(guò)抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMTs，如阿扎胞苷及其衍生物地西他濱）或組蛋白去乙酰化酶（HDACs，如羅米地新）已在某些癌癥治療中使用。與能夠誘導(dǎo)特定（潛在可遺傳）表觀遺傳突變的CRISPR/dCas工具相比，表觀藥物是廣泛調(diào)控表觀基因組-微生物組軸的候選藥物，表觀遺傳工程也可以考慮用于臨床目標(biāo)，靶向微生物組失調(diào)介導(dǎo)的胃腸道疾病，DNA甲基化差異經(jīng)常介導(dǎo)遺傳易感性。這類疾病包括炎癥性腸病和壞死性小腸結(jié)腸炎，代謝性疾病如糖尿病和肥胖，神經(jīng)系統(tǒng)、自身免疫和炎癥性疾病，結(jié)直腸癌和胃癌，早期干預(yù)可能特別有效。但在畜牧業(yè)和野生動(dòng)物中，缺乏對(duì)表觀基因組-微生物組互作的認(rèn)識(shí)和研究。表觀遺傳工程可能作為一種新穎的替代方法，用于改善與生產(chǎn)動(dòng)物生長(zhǎng)、生存和減輕壓力相關(guān)的有益微生物特征（圖4）。

結(jié)論和未來(lái)展望
腸道菌群是影響宿主基因表達(dá)的表觀遺傳效應(yīng)因子。然而，宿主也能夠通過(guò)例如影響免疫基因、抗菌肽（AMPs）或腸道屏障功能的組蛋白和DNA修飾來(lái)影響腸道菌群，并通過(guò)可能影響微生物基因表達(dá)的非編碼RNA（ncRNAs）（圖3）。然而，關(guān)于宿主衍生代謝物如何影響微生物組的知識(shí)還很少，許多瞬時(shí)產(chǎn)生的ncRNAs功能尚不清楚，表明未來(lái)研究重點(diǎn)應(yīng)放在綜合宿主-微生物組互作的功能雙向通路上，這些通路是宿主調(diào)控腸道菌群的基礎(chǔ)。

一些研究表明，宿主對(duì)腸道菌群動(dòng)態(tài)（可逆）表觀遺傳調(diào)控的重要組分通過(guò)調(diào)控與腸道屏障保護(hù)相關(guān)的基因或通路來(lái)實(shí)現(xiàn)。除了營(yíng)養(yǎng)轉(zhuǎn)運(yùn)，腸道屏障在病原體防御和維持健康腸道菌群的穩(wěn)態(tài)中至關(guān)重要。此外，菌群失調(diào)可以導(dǎo)致或由腸道屏障完整性破壞引起炎癥。闡明宿主對(duì)感染的表觀遺傳應(yīng)答和腸道屏障通透性的表觀遺傳調(diào)控預(yù)示研究表觀基因組-微生物組軸的重要性。大多數(shù)當(dāng)前研究限于無(wú)菌、定植、敲除、移植或用抗生素處理的實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物模型，對(duì)于在養(yǎng)殖或自然條件下的大型、非近交動(dòng)物，包括人類表觀基因組-微生物組互作知之甚少。此外由于大多數(shù)研究集中在腸道菌群的細(xì)菌成分上，宿主表觀基因組如何與病毒組和真菌組，或其他組織的微生物組互作，也基本未知。因此建議通過(guò)雙向表觀基因組-微生物組軸的視角重新審視全生物體生理學(xué)，包括微生物特征與宿主健康之間的關(guān)聯(lián)，引發(fā)一些新的研究問(wèn)題和機(jī)會(huì)。

參考文獻(xiàn)：
Pepke ML, Hansen SB, Limborg MT. Unraveling host regulation of gut microbiota through the epigenome-microbiome axis. Trends Microbiol. 2024 Jun 4. pii: S0966-842X(24)00137-9. doi: 10.1016/j.tim.2024.05.006. PubMed PMID: 38839511.

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