Wnt1蛋白與健康和疾病的關系

的首個基因int-1發(fā)現(xiàn)于1984年，后被證明是黑腹果蠅無翅基因的同源基因。專有名詞“Wnt-1”來源于int-1與wingless (無翅基因)的組合。后續(xù)證明Wnt家族基因具有信號通路的特性 (即學者熟知的wnt通路)。

Wnt家族的在多個物種和器官的胚胎發(fā)育和組織穩(wěn)態(tài)維持中發(fā)揮重要作用，其參與引導細胞增殖，細胞極性，細胞命運決定等最基本的發(fā)育過程。Wnt通路突變通常與人類出生缺陷，癌癥和其他疾病密切相關。

是由343個氨基酸組成分泌型糖蛋白，多數(shù)通過細胞表面Frizzled家族受體發(fā)揮作用，在胚胎正常發(fā)育過程中是必不可少。Wnt-1的激活會引起復雜的級聯(lián)信號反應，最終導致多個基因表達上調。Wnt-1參與了人體多種細胞進程，并影響某些系統(tǒng)的正常功能。

當sFRP蛋白抑制Wnt或者Dkk蛋白與LRP5/6結合時，Wnt通路受抑。Axin、APC、CK1、 GSK3β和β-catenin組裝成降解復合體。β-catenin蛋白被CK1和GSK3β共同磷酸化后，被βBTrCP識別并泛素化，最終被蛋白酶體降解。Wnt應答基因的轉錄當HDAC和GRG結合在TCF上時被抑制。

當Wnt1蛋白結合到Frizzled受體上時，Wnt1通路被激活。Axin1和Dvl被招募至細胞膜，解散胞漿β-catenin的聚積。非磷酸化的β-catenin轉位至細胞核，代替GRG蛋白結合到TCF上并激活轉錄。

Wnt1通路與凋亡細胞的損傷控制有很大關系。Wnt1的缺失表達導致細胞凋亡，而 Wnt1在多種細胞中的表達卻能發(fā)揮促進細胞存活并抑制凋亡的作用。

癌癥

通路在癌癥演變中發(fā)揮要作用。在前列腺癌，肺癌，乳腺癌，肝癌和結腸癌中都檢測到了Wnt-1的異常激活。此外，Wnt1在人前列腺癌組織的浸潤緣異常高表達，該現(xiàn)象也存在于轉移到淋巴結和骨骼的腫瘤中。在多種腫瘤中都檢測到Wnt信號通路的異常激活。例如，Wnt1的高表達與患者的晚期腫瘤轉移相關。Wnt1陽性的腫瘤表現(xiàn)出高增殖活性，患有Wnt1陽性腫瘤的病人存活率也相對較低。此外，Wnt1信號通路的抑制能夠阻礙癌細胞的遷移和浸潤，這說明Wnt1信號通路可能成為癌癥治療的靶點。

心血管疾病

心血管系統(tǒng)受到Wnt1多方面的影響，如參與心臟正常發(fā)育中功能性縫隙連接通道的形成。在常染色體顯性遺傳早期冠狀動脈疾病的家族中鑒定出Wnt信號通路的缺失，同時發(fā)現(xiàn)血清中低水平Wnt1和高水平Dkk-1與早期心肌梗死之間的聯(lián)系。研究表明，Wnt1在心臟損傷修復中作用明顯。在心肌梗死發(fā)病的最初幾天，作為一個心臟“損傷應答”基因，Wnt1能夠促進心外膜和心臟成纖維細胞對心臟的保護。Wnt1也參與了血管系統(tǒng)的形成。內皮細胞表達多種類型的Fzd受體和Wnt1，Wnt3a和Wnt5a能夠調節(jié)內皮細胞增殖與遷移，這些都是血管新生中的重要過程。體外研究表明，Wnt1能夠促進血管生成、內皮細胞增殖和血管形成，因此它可能對心外膜介導的血管新生有作用。深入研究Wnt1信號通路在心血管系統(tǒng)中的作用有利于早期冠狀動脈疾病的診斷和心肌梗死的康復。

中樞神經系統(tǒng)

Wnt1在中樞神經系統(tǒng)的發(fā)育中發(fā)揮至關重要的作用。Wnt-1位點等位基因突變研究表明，Wnt-1介導的細胞信號轉導通路在胚胎中樞神經系統(tǒng)多個區(qū)域的發(fā)育中作用明顯。Wnt1在神經嵴誘導和中腦多巴胺系統(tǒng)發(fā)育中是必須的。通過經典信號通路，Wnt1維持了人神經干細胞的多能性，并促進神經前體增殖和分化。多種神經疾病都表現(xiàn)為Wnt1通路異常。據(jù)推測在成體海馬中，Wnt1通路參與了精神分裂的產生和演化。體外研究中，紅細胞生成素EPO誘導的Wnt-1上調能夠減輕Aβ對小神經膠質細胞的毒性作用。額顳葉癡呆 (FTD)和阿爾茲海默癥也與Wnt通路異常有關，Wnt-1蛋白表達的沉默引起了Wnt-1相關的神經保護和炎癥細胞調節(jié)功能的喪失。

免疫學

在免疫系統(tǒng)進行中，Wnt信號通路參與造血細胞的自我更新，樹突細胞的成熟，外周T細胞的激活與遷移，以及白血病的發(fā)展等。Wnt1和Wnt4對于早期胸腺生成是必須的，它們能夠維持胸腺中的雙陰細胞，同時發(fā)揮作為胸腺雙陰細胞 (前T或原T細胞)的生長因子功能。Wnt1或Wnt4的缺失會導致胎兒胸腺細胞數(shù)目的減少，同時缺失Wnt4的小鼠中胸腺缺陷更加嚴重。Wnt1能夠通過促進CD36的表達而影響單核細胞向巨噬細胞的分化。miR-21microRNA能夠在翻譯水平抑制Wnt1的表達。用miR-21抑制劑或外源加入Wnt-1的方法來阻斷miR-21的作用，能抑制人單核細胞來源的樹突細胞 (MDCC)的分化，這表明Wnt-1參與MDCC的分化。鑒于Wnt1在免疫系統(tǒng)和造血中的重要作用，無論是Wnt1通路的激活劑還是抑制劑都可能被用于治療血液與免疫細胞的病理異常。

成骨不全癥 (Osteogenesis imperfect, OI)

成骨不全癥是常見的骨骼發(fā)育紊亂疾病，表現(xiàn)為骨密度低下、骨骼質量下降和易骨折。在對骨質疏松癥病人全基因組相關性研究中，鑒定出多個基因位點，包含Wnt配體位點。成骨不全癥是一種可遺傳的結締組織病變，主要表現(xiàn)為骨組織脆弱，且通常身材矮小。最近，在部分成骨不全癥遺傳家族中檢測到了12號染色體上。這些研究都提示，Wnt1在人體骨質量的調節(jié)中是一種重要的Wnt配體，它可能是骨質健康一種重要的生物標記物，同時也可能是成骨不全癥和骨質疏松癥的治療靶點。