國家重點實驗室湯海洋教授團隊發(fā)現(xiàn)新冠感染相關(guān)心肌損傷的新機制

COVID-19相關(guān)的心功能障礙是引起患者死亡的主要危險因素之一。新冠感染導(dǎo)致心肌炎的概率很低，比沒有感染新冠的心肌炎發(fā)生概率有所增加，也有研究報道COVID-19患者會出現(xiàn)不同程度的心功能障礙和心臟損傷1。IL-18是IL-1家族的促炎細胞因子，作為非活性前體合成，由Caspase 1加工成活性形式后釋放。內(nèi)源性IL-18已被證明會導(dǎo)致心肌缺血后的收縮功能障礙，而過量的IL-18可介導(dǎo)心臟炎癥、纖維化和室性心動過速2。然而，IL-18在COVID-19相關(guān)的心功能障礙中的調(diào)控和作用尚不清楚。

2023年3月9日，呼吸疾病國家重點實驗室湯海洋教授團隊在Nature旗下刊物Signal Transduction and Targeted Therapy雜志在線發(fā)表了題為“SARS-CoV-2 Spike Protein Induces IL-18-mediated Cardiopulmonary Inflammation Via Reduced Mitophagy”的研究論文。該研究揭示了SARS-CoV-2誘發(fā)心功能障礙的機制，闡明了IL-18在COVID-19相關(guān)的心功能障礙中的作用，為緩解心臟損傷提供了理論基礎(chǔ)和新的治療靶點。
首先，根據(jù)臨床樣本，作者發(fā)現(xiàn)IL-18在COVID-19患者的血清和肺組織中表達明顯增加，并且增加的IL-18水平與患者生存率和住院負擔(dān)相關(guān)：IL-18水平越高，患者生存率越低，住院時間越久。
接著，作者以人源化ACE2轉(zhuǎn)基因小鼠(hACE2)為研究對象，利用SARS-CoV-2 Spike蛋白經(jīng)氣管插管刺激小鼠肺部建立COVID-19動物模型。與IgG對照組相比，Spike蛋白處理組的心臟組織中IL-18和炎性小體NLRP3表達增加，NF-κB信號通路被激活，心肌出現(xiàn)膠原沉積，并且心律失常、左心室舒張功能障礙風(fēng)險增加。
為了驗證IL-18在心臟損傷中的直接作用，作者利用IL-18的誘餌受體IL-18BP注射COVID-19動物模型，發(fā)現(xiàn)IL-18BP可以抑制心臟組織中NF-κB激活，改善心肌膠原沉積和左心室舒張功能。  
作者在體外實驗中進一步驗證了線粒體自噬在IL-18活化中的作用。通過透射電子顯微鏡和免疫印跡實驗顯示，在人心血管內(nèi)皮細胞和肺血管內(nèi)皮細胞中，Spike蛋白同樣能夠誘導(dǎo)IL-18和線粒體ROS產(chǎn)生，抑制線粒體自噬的發(fā)生。CCCP和MitoQ刺激均可減少IL-18的表達。此外，IL-18BP可以抑制Spike蛋白誘導(dǎo)的血管通透性增加。
綜上所述，該研究表明線粒體自噬缺乏和炎癥小體激活之間的聯(lián)系在COVID-19發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用，并提示IL-18和線粒體自噬是潛在的治療靶點。
呼吸疾病國家重點實驗室湯海洋教授和美國印第安納大學(xué)Ankit A. Desai教授為該論文的共同通訊作者，廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院博士后梁書鑫和西北農(nóng)林科技大學(xué)博士畢業(yè)生鮑長磊為論文的共同第一作者。該研究由國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金、廣東省鐘南山醫(yī)學(xué)基金等資助。 


論文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41392-023-01368-w 
參考文獻：1. Guo T, Fan Y, Chen M, Wu X, Zhang L, He T, Wang H, Wan J, Wang X and Lu Z. Cardiovascular Implications of Fatal Outcomes of Patients With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). JAMA cardiology. 2020;5:811-818.2. Gupta A, Fei YD, Kim TY, Xie A, Batai K, Greener I, Tang H, Ciftci-Yilmaz S, Juneman E, Indik JH, Shi G, Christensen J, Gupta G, Hillery C, Kansal MM, Parikh DS, Zhou T, Yuan JX, Kanthi Y, Bronk P, Koren G, Kittles R, Duarte JD, Garcia JGN, Machado RF, Dudley SC, Choi BR and Desai AA. IL-18 mediates sickle cell cardiomyopathy and ventricular arrhythmias. Blood. 2021;137:1208-1218.