基于 AI 的篩選技術(shù)在藥物研發(fā)領(lǐng)域的應(yīng)用
2024 年 9 月 9 日，首屆上海國際計算生物學(xué)創(chuàng)新大賽•藥物篩選 AI 算法“凌越”挑戰(zhàn)賽正式落下帷幕。86 支來自國內(nèi)外的頂尖計算生物參賽團隊運用人工智能 (AI) 算法，在這場智慧與實力的比拼中各顯神通。
MCE 中國作為大賽的獨家協(xié)辦方，為大賽提供包含 1800 萬個化合物的數(shù)據(jù)資源以及約 1000 個實體化合物分子。
經(jīng)過高通量測試，上海藥物所發(fā)現(xiàn) 223 個分子具有活性，并經(jīng)過多輪測試，最終選出 5 個最具有特異性的潛力分子。伴隨著“藥篩+AI”的強強聯(lián)手，賽事不僅展示了前沿科技的應(yīng)用，也彰顯了AI在藥物研發(fā)過程中的巨大潛力和重要價值。
01
基于 AI 的篩選技術(shù)，有哪些優(yōu)勢？
眾所周知，傳統(tǒng)的藥物發(fā)現(xiàn)之旅是艱難的，大多數(shù)的藥物需要 10-15 年才能進入臨床，花費數(shù)百萬甚至數(shù)十億美元的成本，最終，大多數(shù)候選藥物會由于安全或者療效問題而失敗。
隨著 AI 時代的到來，越來越多的事實證明，AI 是藥物發(fā)現(xiàn)過程中的強大工具，為長期存在的挑戰(zhàn)提供了創(chuàng)新的解決方案。
圖 1. 藥理活性分子從設(shè)計到知識交流和傳遞的開發(fā)過程[1]。
基于 AI 篩選的優(yōu)勢：
1. AI 算法可以篩選龐大的生物數(shù)據(jù)庫，以前所未有的速度和高精度識別潛在的藥物靶點。
2. 通過分析從基因組到臨床的所有數(shù)據(jù)，AI 工具可以精確定位在疾病進展中起關(guān)鍵作用的分子和生物途經(jīng)，為研究人員提供關(guān)于潛在治療干預(yù)措施的寶貴見解。
3. 同時基于 AI 篩選技術(shù)對大型的化合物庫數(shù)據(jù)進行快速的篩選，以識別最有可能與靶標(biāo)結(jié)合的化合物，這個過程曾經(jīng)耗時且成本高昂，現(xiàn)在可以在短時間內(nèi)完成，大大加快了藥物發(fā)現(xiàn)的步伐。
4. 此外，AI 驅(qū)動的預(yù)測模型可以幫助研究人員更準(zhǔn)確的評估候選藥物的有效性和安全性，從而指導(dǎo)優(yōu)先對哪些化合物進行進一步的優(yōu)化和測試。
02
基于 AI 的藥物發(fā)現(xiàn)，如何應(yīng)用？
AI 輔助藥物研發(fā)成功案例
AI 在藥物發(fā)現(xiàn)中的潛力已經(jīng)在很多案例中得到證明。例如，Gupta,R. 等人 2021 年報道了基于已知癌癥相關(guān)化合物和相應(yīng)的生物活性的大型數(shù)據(jù)集訓(xùn)練了 DL (深度學(xué)習(xí)) 算法，結(jié)果獲得了具有癌癥治療潛力的新型化合物，證明了 AI 在發(fā)現(xiàn)新型候選藥物的能力[2]。
MEK 也是治療癌癥的潛在靶點，但是該靶點的有效抑制劑的開發(fā)一直具有挑戰(zhàn)性，Zhu,J 等人在 2021 年報道了通過訓(xùn)練 ML (機器學(xué)習(xí)) 算法，識別出這種蛋白質(zhì)的新型抑制劑[3]。另一個例子是通過使用 ML 算法發(fā)現(xiàn) β-分泌酶 (BACE1) 的新型抑制劑，BACE1 是一種參與阿爾茲海默癥的蛋白[4]。在 COVID-19 大流行期間，AI 的潛力顯得尤為突出，AI 算法被用于分析潛在的大型化合物數(shù)據(jù)集，并確定了最有可能對抗該病毒的化合物[5][6][7][8][9][10]。
本次 AI 大賽獲得一等獎的團隊為上科大的 GeminiMol 團隊，構(gòu)象空間是他們的一大亮點，該模型能夠識別 2D 結(jié)構(gòu)不相似，但 3D 構(gòu)象相似的潛在活性分子，有助于發(fā)現(xiàn)具有新穎結(jié)構(gòu)的先導(dǎo)化合物。該模型基于分子間構(gòu)象空間相似性對比學(xué)習(xí)來進行訓(xùn)練，能夠表征藥物小分子的構(gòu)象空間特征，全面反映與分子結(jié)構(gòu)相關(guān)的分子屬性、潛在藥效性質(zhì)等，進而在包括基于配體的虛擬篩選、靶標(biāo)鑒定、分子屬性預(yù)測等多種藥物發(fā)現(xiàn)任務(wù)上表現(xiàn)出均衡的優(yōu)良性能。
近日，該模型相關(guān)論文“Conformational Space Profiling Enhances Generic Molecular Representation for AI-powered Ligand-based Drug Discovery”已發(fā)布于國際期刊 Advanced Science 雜志。
AI 制藥，未來會怎么樣？
去年，Insilico Medicine 公司基于 AI 生成的抗纖維化藥物，名為 INS018_055，是首個進入臨床II期實驗的化合物。
今年 3 月，Insilico 在 Nature Biotechnology 上詳細(xì)報道了從采用大型語言模型 (LLM) 生成到臨床試驗的整個過程。
2023 年，美國食品和藥品管理局 (FDA) 發(fā)布了 AI 在藥物發(fā)現(xiàn)中使用的相關(guān)指南，該報告強調(diào)了潛在的關(guān)鍵應(yīng)用領(lǐng)域，同時也考慮到了降低風(fēng)險以及對這一技術(shù)更明確的指導(dǎo)方針。在更清晰的指導(dǎo)下，研究人員能夠更好的應(yīng)用這項技術(shù)。
另一個確保 AI 最佳實踐的條件是建立對模型的信任，在最近的 Front Line Genomics 網(wǎng)絡(luò)研討會上，Richard Lewis (Novartis 計算機輔助藥物設(shè)計數(shù)據(jù)科學(xué)總監(jiān)) 討論了模型構(gòu)建的社會學(xué)考慮因素以及 AI 在藥物發(fā)現(xiàn)中的地位。如果研究人員對這項技術(shù)有更好的理解和信任，那么 AI 應(yīng)該能夠在此過程中更有效地使用。
盡管截止 2024 年，尚未有 AI 生成的藥物獲批上市，科學(xué)家仍在努力推動AI在藥物發(fā)現(xiàn)中的應(yīng)用。
04
MCE：一站式藥篩平臺
MCE 一站式藥篩平臺聚焦于藥物發(fā)現(xiàn)早期，積極擁抱 AI 帶來的巨大機遇和挑戰(zhàn)，將越來越多的 AI 技術(shù)應(yīng)用到各個業(yè)務(wù)模塊�；衔飵旆矫�，除了通過 AI 算法生成 MegaUni 1,000 萬虛擬類藥多樣庫，還將 AI 算法應(yīng)用到各種類型的 Mini 化合物庫的構(gòu)建，幫助客戶更高效地獲得符合自己需求的化合物庫。虛擬篩選方面，將 AI 主動學(xué)習(xí)和分子對接相結(jié)合，以支持更大規(guī)模的虛擬篩選。
此外，MCE 擁有已知活性庫、類藥多樣庫、特色片段庫及藥物篩選、先導(dǎo)化合物優(yōu)化技術(shù)平臺為全球科研客戶及新藥研發(fā)客戶提供—站式藥物發(fā)現(xiàn)及研究服務(wù)。
未來，平臺將緊跟全球研發(fā)前沿，持續(xù)豐富專業(yè)資源與科研工具，提升視覺形象與用戶體驗，鏈接全球產(chǎn)業(yè)鏈資源，推進產(chǎn)業(yè)提質(zhì)增效。在系統(tǒng)化、專業(yè)化、精益化的戰(zhàn)略引領(lǐng)下，平臺致力于打造適合科學(xué)研究領(lǐng)域的一站式藥物發(fā)現(xiàn)及研究服務(wù)平臺，構(gòu)建開放、公益的化合物信息共享平臺，為科學(xué)研究提供各種化合物與試劑，為科研工作者和學(xué)術(shù)界提供一個創(chuàng)新、高效、協(xié)作的平臺，為新藥研發(fā)提供智能化解決方案，更好推動科學(xué)發(fā)展和知識共享。
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產(chǎn)品推薦 |
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DNA 編碼化合物庫（DNA Encoded compound Library，DEL）技術(shù)作為新穎、強大的苗頭化合物發(fā)現(xiàn)引擎，可快速從幾千萬至數(shù)十億分子中，遴選出結(jié)構(gòu)新穎、具有潛在成藥性的化合物，大大縮短藥物研究周期，降低研發(fā)成本。在 DEL 庫中，每一個分子砌塊（Building Block）都由一段已知唯一的 DNA 序列進行標(biāo)記，通過 DNA 兼容反應(yīng)和組合化學(xué)模式，歷經(jīng)數(shù)個循環(huán)即可獲得上億 DEL 分子。數(shù)十億化合物可以混合在一管中篩選，最終通過高通量測序技術(shù)，解碼 DEL 分子的專屬 DNA 標(biāo)簽，快速獲得針對靶點的苗頭化合物信息。 |
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50K Diversity Library (HY-L901) 由 50,000 種類藥化合物組成。本多樣性庫具備新穎性、類藥性，結(jié)構(gòu)多樣性等特點，庫中化合物可重復(fù)供應(yīng)，是新藥研發(fā)的有力工具，可以廣泛地應(yīng)用于高通量篩選 (HTS) 和高內(nèi)涵篩選 (HCS)。 |
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5K Scaffold Library(HY-L902) 由 5,000 種類藥化合物組成，每種化合物代表一種結(jié)構(gòu)骨架，最大程度保證了庫的結(jié)構(gòu)多樣性。庫中的化合物均經(jīng)過 MedChem & PAINS filters 篩選，剔除了不合適的化學(xué)結(jié)構(gòu)，避免“目標(biāo)錯誤”。本庫化合物數(shù)量少但結(jié)構(gòu)足夠多樣，是藥物篩選的有力工具。 |
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3D Diverse Fragment Library (HY-L903) 由 5,196 個非平面片段分子組成 (平均 Fsp3 值為 0.58)，超過 4,700 個片段至少包含一個手性中心。本庫設(shè)計的關(guān)鍵元素是 3D 結(jié)構(gòu)、多樣性、生物反應(yīng)性等，有效提高了片段潛在生物活性，為基于片段的藥物發(fā)現(xiàn)提供了更高的片段命中概率。 |
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Drug Fragment Library (HY-L904) MCE Drug Fragment Library 由 1,000 個藥物片段組成。這些藥物片段來自 2,946 個 FDA 已批準(zhǔn)的藥物分子，同一藥物的不同片段可以出現(xiàn)在其他藥物中，這些片段和 PK/PD 性質(zhì)存在一定的相關(guān)性，基于片段的篩選可以為后續(xù)優(yōu)化結(jié)構(gòu)預(yù)留出足夠的化學(xué)空間，該化合物庫是 FBDD（基于片段的藥物設(shè)計）藥物篩選的必備工具。 |
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Natural Product-like Library (HY-L905) MCE Natural Product-like Compound Library 由 5,000 個來自類藥庫的類天然產(chǎn)物化合物組成，庫中每個分子含有天然產(chǎn)物關(guān)鍵骨架（42 個）或者和天然產(chǎn)物的谷本相似系數(shù)大于 0.6，且Natural-likeness scoring > -2，該化合物庫同時具備類藥性和新穎性，庫中化合物可重復(fù)供應(yīng)，是新藥研發(fā)的有力工具，可以廣泛地應(yīng)用于高通量篩選 (HTS) 和高內(nèi)涵篩選 (HCS)。 |
參考文獻：
[1] Blanco-González, et al. The Role of AI in Drug Discovery: Challenges, Opportunities, and Strategies. Pharmaceuticals 2023, 16,891.
[2] Gupta, R.; et al. Artificial intelligence to deep learning: Machine intelligence approach for drug discovery. Mol. Divers. 2021, 25, 1315–1360.
[3] Zhu, J.; et al. Prediction of drug efficacy from transcriptional profiles with deep learning. Nat. Biotechnol. 2021, 39, 1444–1452.
[4] Dhamodharan, G.; et al. Machine learning models for predicting the activity of AChE and BACE1 dual inhibitors for the treatment of Alzheimer’s disease. Mol. Divers. 2022, 26, 1501–1517.
[5] Lv, H.; et al. Application of artificial intelligenceand machine learning for COVID-19 drug discovery and vaccine design. Brief. Bioinform. 2021, 22, bbab320.
[6] Monteleone, S.; et al. Fighting COVID-19 with Artificial Intelligence. In Methods in Molecular Biology; Humana Press Inc.: Totowa, NJ, USA, 2022; Volume 2390, pp. 103–112.
[7] Zhou, Y.; et al. Artificial intelligence in COVID-19 drug repurposing. Lancet Digit. Health 2020, 2, e667–e676.
[8] Verma, N.; et al. Predicting potential SARS-CoV-2 drugs-in depth drug database screening using deep neural network framework ssnet, classical virtual screening and docking. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 1392.
[9] Bung, N.; et al. De novo design of new chemical entities for SARS-CoV-2 using artificial intelligence.Future Med. Chem. 2021, 13, 575–585.
[10] Floresta, G.; et al. Artificial Intelligence Technologies for COVID-19 De Novo Drug Design. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 3261.
[11] Wang L, et al. Conformational Space Profiling Enhances Generic Molecular Representation for AI-Powered Ligand-Based Drug Discovery. Adv Sci (Weinh). 2024 Aug 29:e2403998.
