SNP分型技術(shù)在臨床檢測市場的應(yīng)用前景
SNP（Single nucleotide polymorphism）即單核苷酸多態(tài)性，它是由基因組DNA某一特定核苷酸位置上單個(gè)堿基的轉(zhuǎn)換、顛換、插入或缺失引起的點(diǎn)突變, 使得群體之間和個(gè)體之間產(chǎn)生了差異。
SNP的檢測方法很多，它們主要基于以下4種基本原理：（1）等位基因特異性雜交；（2）內(nèi)切酶酶切技術(shù)；（3）引物延伸法；（4）寡核苷酸連接反應(yīng)。除了已經(jīng)相當(dāng)成熟的基因測序和單鏈構(gòu)象多態(tài)性（SSCP）等技術(shù)外，一些新發(fā)展起來的基因芯片技術(shù)，變性高效液相色譜（DHPLC）、質(zhì)譜技術(shù)、PCR技術(shù)及基于PCR的新技術(shù)等也逐漸進(jìn)入這一領(lǐng)域并成為主要檢測手段。由于SNP具有數(shù)量多、分布廣和穩(wěn)定遺傳等特點(diǎn)，且目前已開發(fā)出了許多自動操作的技術(shù)，分析結(jié)果可由計(jì)算機(jī)處理等優(yōu)點(diǎn)，因此，SNP分析技術(shù)的應(yīng)用有巨大的潛力，在新藥研究、個(gè)體化醫(yī)療、臨床檢驗(yàn)和分子診斷等領(lǐng)域中具有重大的產(chǎn)業(yè)價(jià)值。
SNP最初被用于醫(yī)學(xué)研究，隨著人們對它的認(rèn)識及檢測手段的簡化，SNP 已逐漸向遺傳學(xué)、生態(tài)學(xué)、作物育種等眾多領(lǐng)域滲透，研究對象也由人類擴(kuò)展到有重要經(jīng)濟(jì)價(jià)值和研究價(jià)值的動植物、微生物等。相信隨著研究的深入，SNP 對群體遺傳學(xué)、制藥業(yè)、法醫(yī)學(xué)、物種的進(jìn)化與改良等也將產(chǎn)生不可估量的作用。
隨著生物技術(shù)的發(fā)展和科技的進(jìn)步，SNP分型技術(shù)的應(yīng)用日益廣泛和開闊，比如：
1、SNP作圖
國際SNP圖譜工作組勾畫了一個(gè)有142 萬個(gè)SNP 組成的圖譜,平均密度為每1900 個(gè)堿基對含1個(gè)SNP。這一圖譜將SNP與人類基因組序列、物理和遺傳圖譜結(jié)合起來以期在序列變異、疾病關(guān)聯(lián)基因、種族遺傳和基因組掃描等方面作出進(jìn)一步研究,將會對疾病的深入了解、診斷方法和新型有效的治療方法的發(fā)展產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。
為滿足中國人類基因組多態(tài)性計(jì)劃和研究的需要，中國于2001 年成立了第一個(gè)人類基因組數(shù)據(jù)庫，其全稱為“基因取向的多態(tài)數(shù)據(jù)庫”，主要收集和研究中國人群基因組變異及其與復(fù)雜疾病的相關(guān)性。目前已明確了高血壓、癌癥等多種嚴(yán)重影響人類健康乃至生命的疾病與對應(yīng)等位基因SNP的關(guān)系。由于SNP檢測在后基因組計(jì)劃中的重要性，高通量檢測SNP的新技術(shù)正在不斷發(fā)展，《Human Mutation》、《Genome Research》和《Nucleic Acids Research》等高水平國際雜志有很多關(guān)于SNP高通量檢測技術(shù)的報(bào)道。
從目前已有的報(bào)道來看，SNP檢測方法主要集中在綜合利用納米材料技術(shù)、多重PCR技術(shù)、各種熒光探針設(shè)計(jì)技術(shù)和各種熒光標(biāo)記技術(shù)等提高檢測的準(zhǔn)確性和通量，基因芯片和微球陣列技術(shù)在高通量檢測SNP方面也顯示出了獨(dú)特的優(yōu)勢。在檢測技術(shù)方面，DNA陣列無疑是最為理想的, 最具有發(fā)展?jié)摿?但仍然存在一些問題, 例如檢測成本高、重復(fù)性不夠好等。質(zhì)譜法憑借其高靈敏度和高準(zhǔn)確度的優(yōu)勢也必將得到廣泛使用。采用納米材料和單分子檢測技術(shù)有望實(shí)現(xiàn)不通過PCR擴(kuò)增就可以高通量檢測SNP的最終目標(biāo)。
隨著技術(shù)的進(jìn)步，物種基因組測序工作的完成，SNP數(shù)據(jù)庫將會不斷充實(shí)，通過各方面研究，SNP分析技術(shù)將會更有效，它的應(yīng)用前景一定將會更加廣闊。
2、疾病的關(guān)聯(lián)分析
SNP基礎(chǔ)上關(guān)聯(lián)分析,發(fā)現(xiàn)一些復(fù)雜性疾病如心臟病、癌癥、糖尿病、精神病等的遺傳變異是人類遺傳學(xué)家面臨的一個(gè)主要挑戰(zhàn), 雖然這些疾病在家系中擴(kuò)展,但它們通常隔代遺傳,結(jié)果使曾經(jīng)成功運(yùn)用于孟德爾疾病的傳統(tǒng)的家系連鎖分析在此使用受限,復(fù)雜性疾病是遺傳和環(huán)境綜合作用的結(jié)果。
目前, 發(fā)現(xiàn)這些多基因疾病微效基因最有力的方法是利用與疾病基因關(guān)聯(lián)的DNA 標(biāo)記,對病例組和對照組的標(biāo)記的等位基因頻率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)比較, SNP 是這種分析很好的一種標(biāo)記。Leonid Kruglyak 用計(jì)算機(jī)模擬估計(jì)基因組中間的范圍,他預(yù)測含有50 萬個(gè)SNP 的全基因組圖將對發(fā)現(xiàn)復(fù)雜性疾病的致病基因有用�，F(xiàn)在已通過SNP 關(guān)聯(lián)發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)前列腺癌相關(guān)基因,發(fā)現(xiàn)類固醇激素與乳腺癌、前列腺癌的發(fā)生相關(guān)。隨著SNP的繼續(xù)發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用, 這一方法將會得到更廣泛的應(yīng)用。
3、藥物設(shè)計(jì)和應(yīng)用
SNP多態(tài)性的研究, 表明遺傳多態(tài)性與個(gè)體對藥物的敏感性或反應(yīng)性之間存在關(guān)聯(lián), 從而興起了一門新的學(xué)科即藥物基因組學(xué)(Pharmacogenomics)。其主要研究遺傳因素對藥物作用的影響和不同個(gè)體對藥物反應(yīng)的差異, 從而為臨床針對性合理用藥和根據(jù)不同基因型個(gè)體或群體對藥物的反應(yīng)來選擇試驗(yàn)人群, 改進(jìn)藥物設(shè)計(jì), 為藥物上市后實(shí)行監(jiān)測提供了理論依據(jù)。在藥物上市后可建立一個(gè)藥物監(jiān)測系統(tǒng)，通過比較服藥后副作用嚴(yán)重個(gè)體與無此反應(yīng)的對照的DNA ,確立一個(gè)易感個(gè)體的SNP簡圖,在通過比較具有良好作用個(gè)體與無作用個(gè)體的DNA , 建立一個(gè)正效應(yīng)個(gè)體cSNP簡圖。兩者共同組成一個(gè)綜合的藥物反應(yīng)模型, 有助于患者選取有效而副作用少的療法。
4、個(gè)體識別和親權(quán)鑒定
雖然SNP位點(diǎn)提供的信息相對較少, 但分布的高密度彌補(bǔ)了信息量的不足。已有許多SNP用于法醫(yī)學(xué), 如polymarker 系統(tǒng)用于親子鑒定個(gè)體識別, 其在黃種人中的排除概率為0.9962。SNP有望在法醫(yī)個(gè)體識別、親子鑒定中得到廣泛應(yīng)用。
近年來, 由于SNP分型技術(shù)的發(fā)展, 作為分布廣泛且相對穩(wěn)定的遺傳標(biāo)記SNP , 因其具有等位基因頻率易于評估且易于基因分型等優(yōu)勢, 使其在醫(yī)學(xué)、生物、藥學(xué)等領(lǐng)域受到了廣泛的重視。我們相信, SNP的深入研究, 必將為人類遺傳學(xué)、分子遺傳學(xué)、藥物遺傳學(xué)、法醫(yī)學(xué)以及疾病的診斷和治療等方面的研究產(chǎn)生積極的作用。
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