聚乙二醇修飾劑（PEG修飾劑）及其他衍生物
聚聚乙二醇修飾劑（PEG修飾劑）及其他衍生物
一、聚乙二醇修飾劑
近年來，蛋白質(zhì)多肽等生物大分子藥物和天然產(chǎn)物藥物分子被越來越多的應用于疾病治療領(lǐng)域，極大地推動了醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展。然而，生物大分子在藥用過程中的作用卻由于其半衰期短、容易產(chǎn)生免疫原性抗原性、易被酶解、有一定藥理毒性等問題被大大限制。為有效解決該問題，國家生化工程技術(shù)研究中心（北京）研制開發(fā)了一系列聚乙二醇修飾劑，通過對藥物分子進行聚乙二醇化學修飾來達到延長藥效的目的。因為聚乙二醇鏈的空間阻礙作用使得被修飾蛋白對蛋白酶酶解的抵抗能力大為提高，同時被修飾分子的分子排阻體積明顯增大，使得其腎臟過濾清除率降低顯著。同時，聚乙二醇分子的結(jié)構(gòu)特異性使得肝臟網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)對被修飾蛋白的識別攝取和清除能力有所降低，并且可以降低或者消除誘導產(chǎn)生中和抗體和與抗體結(jié)合的能力，使其難以被免疫系統(tǒng)識別和清除，以上這些作用使得聚乙二醇修飾后的藥物分子具有了相對未修飾藥物更為優(yōu)良的藥理藥代性能。
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多位點修飾蛋白 |
定點修飾蛋白 |
微囊修飾 |
國家生化工程技術(shù)中心提供的聚乙二醇修飾劑的種類包括有：
1．能對幾乎所有蛋白質(zhì)游離氨基（N-端和序列中賴氨酸ω-氨基）進行修飾的通用型修飾劑mPEG-SC、mPEG-SCM：
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產(chǎn)品名稱 |
結(jié)構(gòu) |
末端基團 |
修飾基團 |
分子量 |
分子量分布 |
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mPEG-SC |
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琥珀酰亞胺碳酸酯 |
NH2 |
5k |
≤1.06 |
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20k |
≤1.1 | ||||
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mPEG-SCM |
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琥珀酰亞胺乙酸酯 |
NH2 |
5k |
≤1.06 |
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20k |
≤1.1 |
2．能對蛋白質(zhì)特殊位點進行定點定量修飾的專一性修飾劑mPEG-PTS，mPEG-hydrazide和mPEG-ALD：
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產(chǎn)品名稱 |
結(jié)構(gòu) |
末端基團 |
修飾基團 |
分子量 |
分子量分布 |
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mPEG-PTS |
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硫代苯磺酸酯 |
SH |
5k |
≤1.06 |
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20k |
≤1.1 | ||||
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mPEG-ALD |
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丙醛 |
N端 |
5k |
≤1.06 |
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20k |
≤1.1 | ||||
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mPEG -hydrazide |
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酰肼 |
羰基 |
5k |
≤1.06 |
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20k |
≤1.1 |
3．在修飾化學中，某些情況下，分枝型的聚乙二醇比同樣分子量的直鏈聚乙二醇結(jié)合在蛋白質(zhì)上后具有更大的表觀分子量，而且在一個連接位點上即可結(jié)合兩條聚乙二醇鏈，減少了蛋白質(zhì)失活的機會，因此在保護蛋白質(zhì)防止蛋白質(zhì)酶解、減小抗原性和免疫原性等方面更為有效，中心可提供的分枝型聚乙二醇為：
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產(chǎn)品名稱 |
結(jié)構(gòu) |
末端基團 |
修飾基團 |
分子量 |
分子量分布 |
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分枝型 |
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賴氨酸 |
NH2 |
4k |
≤1.06 |
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10k |
≤1.1 | ||||
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40k |
≤1.1 | ||||
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賴氨酸
琥珀酸酯 |
NH2 |
4k |
≤1.06 | |
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10k |
≤1.1 | ||||
|
40k |
≤1.1 |
利用工程中心制備的各修飾劑，對多種蛋白及抗癌藥進行了化學修飾實驗，均獲得的良好的修飾效果：
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分枝型PEG修飾G-CSF 、直鏈型PEG修飾G-CSF
及未修飾G-CSF 的藥代動力學比較，分枝型PEG
修飾產(chǎn)物半衰期可提高5倍以上。 |
PEG-PTS修飾G-CSF的HPSEC檢測，證明其
具有高的修飾選擇性，且活性保持60%以上 |
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mPEG-hydrazide修飾doxorubicin及未
修飾doxorubicin的藥代動力學比較，半衰期
提高近10倍 |
不同分子量PEG-ALD修飾rh-ngEpo及未修飾
rh-ngEpo藥代動力學比較（PEG修飾可將
rh-ngEpo的AUC提高了9-13倍，半衰期
提高14-32倍） |
二、聚乙二醇交聯(lián)劑
同時，聚乙二醇由于具有良好的兩相溶解能力和生物相容性，因此具有兩個不同官能團的異端基雙官能團聚乙二醇作為大分子偶聯(lián)劑也已被廣泛應用于各種大分子交聯(lián)和材料的表面修飾并獲得良好效果。國家生化工程技術(shù)中心目前已開發(fā)的異端基雙官能團聚乙二醇品種包括有：
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產(chǎn)品名稱 |
末端基團 |
偶聯(lián)基團 |
分子量 |
分子量分布 |
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PTS-PEG -hydrazide |
硫代苯磺酸酯
酰肼 |
巰基
羰基 |
2k |
≤1.05 |
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3.5k |
≤1.05 | |||
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5k |
≤1.05 | |||
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7.5k |
≤1.1 | |||
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PTS-PEG -COOH |
硫代苯磺酸酯
羧基 |
巰基
氨基 |
2k |
≤1.05 |
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3.5k |
≤1.05 | |||
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5k |
≤1.05 | |||
|
7.5k |
≤1.1 | |||
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NH2-PEG -COOH |
氨基羧基 |
羰基
氨基 |
2k |
≤1.05 |
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3.5k |
≤1.05 | |||
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5k |
≤1.05 | |||
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7.5k |
≤1.1 | |||
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PTS-PEG -SCM |
硫代苯磺酸酯
琥珀酰亞胺乙酸酯 |
巰基
氨基 |
2k |
≤1.05 |
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3.5k |
≤1.05 | |||
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5k |
≤1.05 | |||
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7.5k |
≤1.1 |
三、聚乙二醇中間體
帶活性官能團的聚乙二醇可作為各種修飾劑、偶聯(lián)劑的關(guān)鍵衍生物，用于更多新型聚乙二醇化合物的制備。目前我們可提供的聚乙二醇中間體包括有mPEG-COOH、mPEG-NH2和mPEG-Br：
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產(chǎn)品名稱 |
末端基團 |
分子量 |
分子量分布 |
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mPEG-CH2-COOH |
羧基 |
2k |
≤1.05 |
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4k |
≤1.06 | ||
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5k |
≤1.06 | ||
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20k |
≤1.1 | ||
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mPEG-CH2-CH2-NH2 |
氨基 |
2k |
≤1.05 |
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4k |
≤1.06 | ||
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5k |
≤1.06 | ||
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20k |
≤1.1 | ||
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mPEG-CH2-CH2-Br |
溴 |
2k |
≤1.05 |
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4k |
≤1.06 | ||
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5k |
≤1.06 | ||
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20k |
≤1.1 |
四、聚乙二醇化合物的分離及分析檢測
聚乙二醇化合物的純度及活化度一直是用戶所關(guān)心的問題。由于反應前后反應原料、產(chǎn)物及副產(chǎn)物在分子量、溶解度、極性及其它物理化學性能方面基本沒有太大的差異，因此副產(chǎn)物的去除和衍生基團含量的準確檢測一直是困難的，同時也是高分子化學中一個具有挑戰(zhàn)性的難題。國家生化工程技術(shù)研究中心（北京）通過多年的實驗工作，對產(chǎn)品建立了系統(tǒng)分離純化手段和分析檢測方法，主要包括有核磁共振（NMR）、飛行時間質(zhì)譜（MALDI-ToF MS）、凝膠滲透色譜（GPC）、液相色譜（HPLC）、紅外光譜（IR）、紫外光譜（UV）、化學滴定/顯色和離子交換色譜、反相制備色譜和凝膠制備色譜等。通過這些手段，本中心可保證提供的產(chǎn)品純度均與COA相吻合，并可針對各客戶的要求提供具體檢測數(shù)據(jù)。
中心提供的PEG產(chǎn)品除了可以用于藥物分子修飾或者交聯(lián)外，還可用于諸多其他領(lǐng)域，例如：制備帶有生物活性化合物的配體，多肽合成載體，高分子接枝化合物，新型材料的聚乙二醇涂層及修飾功能化等。中心的產(chǎn)品已經(jīng)獲得清華大學、生化工程國家重點實驗室、華南理工大學、華南師范大學、四川大學及多家企業(yè)用戶的廣泛應用。
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