神經(jīng)退行性變與蛋白質(zhì)翻譯相聯(lián)系

為探究與神經(jīng)退行性與認(rèn)知缺陷有關(guān)的新突變，研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在同一關(guān)鍵通路中起作用的兩個(gè)小鼠基因丟失時(shí)，就會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)退行性變。驚人的是，這兩個(gè)基因都與蛋白質(zhì)翻譯有關(guān)，其中一個(gè)編碼在大腦特異表達(dá)的轉(zhuǎn)運(yùn)RNA基因—這是首例在脊椎動(dòng)物中差異表達(dá)的基因。

在理論上，真核生物需要編碼大約42個(gè)不同的tRNA基因來解碼61個(gè)mRNA三聯(lián)體密碼，而脊椎動(dòng)物的基因組中則包含了成百上千的tRNA基因。到目前為止，研究人員推測(cè)這種冗余的存在是因?yàn)樾枰�大量�?SPAN lang=EN-US>tRNA來滿足有恒定的mRNA翻譯成蛋白質(zhì)。也令人好奇的是，這個(gè)tRNA的突變僅先存于特定的、廣泛研究的實(shí)驗(yàn)系小鼠中。此項(xiàng)研究于7月24日發(fā)布于科學(xué)雜志上，提出部分tRNA基因可能具有組織特異性功能，而不是冗余的。

休斯頓德克薩斯大學(xué)一位研究mRNA降解的、但未參與此項(xiàng)工作的分子生物學(xué)家     Ambro van Hoof 說“一直以來認(rèn)為更多的tRNA只是產(chǎn)生更多的tRNAs，但是此研究強(qiáng)有力的表明在動(dòng)物中特異的tRNA基因有特別的功能，它們并不完全一樣�！�

緬因州巴爾港的杰克遜實(shí)驗(yàn)室中一位研究神經(jīng)退行性分子機(jī)制的科學(xué)家Susan Ackerman，是這項(xiàng)研究的作者之一，他說：“我們以為tRNA生物學(xué)已經(jīng)研究的很透徹了，但仍有許多問題需要解決。這個(gè)tRNA的中樞神經(jīng)系統(tǒng)特異性對(duì)我們來說是完全出人意料的。我認(rèn)為這次工作宣告說，‘不要忽視這些基因，它們真的是非常重要�！�”

在一次基因篩選中，Ackerman和她的同事鑒定了一個(gè)共濟(jì)失調(diào)的小鼠，其小腦神經(jīng)元死亡、視網(wǎng)膜神經(jīng)退行性變，九周之后便死亡了。但是當(dāng)他們利用這些小鼠與另一品系小鼠雜交來繪制因果變異圖譜時(shí)，產(chǎn)生的表型頻率比預(yù)期低很多。進(jìn)一步的遺傳研究和雜交育種實(shí)驗(yàn)引導(dǎo)這個(gè)團(tuán)隊(duì)確定了一個(gè)精氨酸tRNA基因上的修飾點(diǎn)突變，但是僅出現(xiàn)在C57BL/6J (B6J)品系小鼠中。在其他的小鼠品系中，僅僅突變是不能導(dǎo)致神經(jīng)退行性變的，這表明了兩種突變一起起作用。

Hoof說：“非常興奮看到在這些小鼠中普通的蛋白翻譯過程中兩個(gè)特定的缺陷能引起一種特殊疾病�！�

研究人員首先確定了GTPBP2基因中的一種突變，這個(gè)基因編碼了一種研究甚少的蛋白，其是核糖體釋放因子家族中的一部分，在翻譯過程中起到減少核糖體停轉(zhuǎn)的作用。這個(gè)蛋白正常情況下是大量表達(dá)的，但在突變小鼠中會(huì)有變化。后來，這些研究人員發(fā)現(xiàn)只有GTPBP2基因突變與tRNA突變相結(jié)合才會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)退行性變表型。

研究人員利用核糖體分析技術(shù)發(fā)現(xiàn)，在突變小鼠的腦組織中當(dāng)核糖體通過基因組信息時(shí)更容易在其中一個(gè)精氨酸密碼子處停轉(zhuǎn)。Ackerman說：“我們之前不知道核糖體停轉(zhuǎn)到底意味著什么。研究人員知道酵母菌缺少其中一種核糖體釋放因子就會(huì)生長的很慢，但是在更高等生物中沒有發(fā)現(xiàn)表型線索。”

紐約洛克斐勒大學(xué)一位分子神經(jīng)科學(xué)家Jennifer Darnell說：“這項(xiàng)帶有新發(fā)現(xiàn)和驚人發(fā)現(xiàn)的研究是很有價(jià)值的。作者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種新的核糖體釋放因子，并發(fā)現(xiàn)了與神經(jīng)退行性變有關(guān)的大腦特異性tRNA突變。同時(shí)，他們強(qiáng)調(diào)了蛋白質(zhì)合成對(duì)維持健康神經(jīng)元功能的重要性。他們同樣也揭示了小鼠品系的重要性。” 
 
紐約市立大學(xué)約克學(xué)院的一位tRNA研究人員Louis Levinger也同意上述觀點(diǎn)。他說：“這項(xiàng)融合了至少四種不同研究領(lǐng)域的工作是極具意義的，具有讓人印象深刻的研究寬度！”

“這改變了我對(duì)蛋白質(zhì)翻譯過程的理解�！�van Hoof 補(bǔ)充說，“之前認(rèn)為有單一核糖體釋放因子與停轉(zhuǎn)的核糖體有關(guān)系，但現(xiàn)在的問題就是是否有特異性因子與核糖體停轉(zhuǎn)有關(guān)，這些因子是否具有不同功能�！�
Ackerman的團(tuán)隊(duì)現(xiàn)在正在致力于解決這個(gè)和其他問題，比如tRNA-精氨酸突變是否與其他神經(jīng)性表型有關(guān)，并且當(dāng)核糖體停轉(zhuǎn)時(shí)為何神經(jīng)元死掉了�！� 

這項(xiàng)研究同樣突出了在小鼠遺傳研究中品系背景的問題。Darnell說：“這在神經(jīng)退行性變領(lǐng)域是一個(gè)大問題。許多研究人員僅僅用了單個(gè)品系的小鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，并且從不質(zhì)疑遺傳背景的作用。這對(duì)此領(lǐng)域人員來講真的是一次警鐘。我們需要為研究人員創(chuàng)造更好的指導(dǎo)方針，這樣對(duì)于研究人類疾病的小鼠模型才能合適正確的使用。”

原文摘自http://www.the-scientist.com/?articles.view/articleNo/40566/title/Neurodegeneration-and-Protein-Translation-Linked/
聯(lián)科生物 譯