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一年4篇Cell一作論文 大牛分享了10條科研經(jīng)驗

瀏覽次數(shù):6248 發(fā)布日期:2016-2-25  來源:大學(xué)問網(wǎng)

羅納德·韋爾博士(Ronald D. Vale)是加州大學(xué)舊金山分校(UCSF)的細(xì)胞與分子藥理學(xué)教授。研究方向是驅(qū)動蛋白和動力蛋白分子馬達(dá)。他創(chuàng)造了一個科研界的世界記錄:一年內(nèi)作為第一作者發(fā) 4 篇高質(zhì)《Cell》論文,迄今無人打破。加上這 4 篇,他在研究生期間共發(fā)表 12 篇第一作者的實驗論文。這一記錄,大概是現(xiàn)代生命科學(xué)研究生的上限。

以下是他在獲得拉克斯獎后,在《自然-醫(yī)學(xué)》(Nature Medicine)發(fā)表的文章,摘選部分,和大家分享。

十誡

以下是我從自身經(jīng)驗中總結(jié)的十條經(jīng)驗之談。我全神貫注于科學(xué)中,時而犯些小錯誤,并從錯誤中學(xué)習(xí),對于科學(xué)將把我?guī)蚝畏,最終我將有何成就我?guī)缀鯊膩頉]有想過。

1.尋覓良師,學(xué)習(xí)他然后發(fā)展自己的風(fēng)格

從你周圍的事物中學(xué)習(xí)?茖W(xué)與哲學(xué)相似,都是來處理問題,在試驗進(jìn)程中,需有個人風(fēng)格及與其他人的合作。作為一名年輕的科學(xué)家,你需要接觸不同的科學(xué)研究方法,從比你資深的科學(xué)家哪里汲取思想及治學(xué)態(tài)度。這種吸取的混合營養(yǎng)最終會沉淀成為最適合你的一種風(fēng)格,也將讓你身上擁有你所欽佩的人的氣質(zhì)特征。既不極度崇拜誰,也不輕視誰。我深感幸運,因為在我成長過程中遇見了許多不同尋常的導(dǎo)師,他們是由Bruce Schnapp, Tom Reese, Mike Sheetz和Jim Spudich組成的核心團(tuán)體。從他們各自獨一無二的個性及科學(xué)方法上我所獲甚多。但是,他們擁有一個共同點:都非常友善,且支持我成為一個年輕的科學(xué)家。在我研究生期間,我也遇見了對我影響深遠(yuǎn)的英雄人物。第一位是我的導(dǎo)師Eric Shooter。試問,能有幾位論文導(dǎo)師任他的研究生漫步于他的課題之外,或做一些與實驗室工作無關(guān)之事?且任其對學(xué)分不上心?那時,我還不完全明白與其他許多科學(xué)家相比,Eric對他的實驗室“家庭”是多么的無私。在MBL,我也遇見了活躍的老科學(xué)家Shinya Inoue和Andrew Szent-Gyorgyi。他們擁有雖小但非常專注的實驗室(不像斯坦福的大多數(shù)大實驗室),他們熱愛生活,熱愛科學(xué),并不會對任何一方做出很大的讓步。

2. 選擇一個重要的問題

每個人都是這樣,情愿去解決一個有趣的問題,而不愿意觸及一個無聊的問題。然而,確定一個既重要又剛好時機(jī)成熟到需要解決的選題并非易事。此外,幾乎大部分人都會按部就班的生活,在規(guī)定的時間內(nèi)獲得學(xué)歷、找工作或者獲得資助。這致使我們中的大部分人在大多數(shù)時間里,精力并不是專注于生物學(xué)中的大問題上。然而,如果你想不一樣,在一些重要問題上,你必須保持警惕,還要比別人多思考一些,從而能尋得一些針對解決這些重要問題契機(jī)或入口,即使這些問題并不是你所研究的領(lǐng)域或你的專長。如果機(jī)遇來臨,要學(xué)會抓住它(見下一建議)。大多數(shù)時候,如果你在最開始的時候不能提出一個重要的問題,你是不能做出重要發(fā)現(xiàn)的。

3. 領(lǐng)先并抓住機(jī)會

在Eric Shooter實驗室的前兩到三年,我發(fā)表了幾篇內(nèi)容翔實但并不是非常杰出的論文,但是我心里清楚,這幾篇論文足夠獲得博士學(xué)位。有了這個安全保障,我就有閑心去尋找并開始重要但是也有風(fēng)險的項目了。機(jī)會伴隨著對Sheetz/Spudich試驗的接觸而來到我身邊。整個軸突運輸項目都是一個冒險,它從最后一刻決定去Woods Hole而開始的。將科學(xué)當(dāng)做一個大冒險使得整個事變的有趣,也使得許多無論在科學(xué)結(jié)果方面還是自己個人職業(yè)生涯中未預(yù)料到的事情發(fā)生。

4. 閱讀文獻(xiàn)但是不要被文獻(xiàn)所困

剛進(jìn)入一個新的領(lǐng)域,由于它的漫長歷史和大量文獻(xiàn),難免會有些底氣不足。這時你需要了解前人所做的工作,但是最好避免陷于各種各樣先前試驗中,同時也要避免一直沿著現(xiàn)存模式的思考路線來思考。用新鮮的視角來看待歷史資料是個好事情。我剛接觸這個領(lǐng)域時,快速軸突運輸已有很長歷史,也有大量的相關(guān)文獻(xiàn),但是我發(fā)現(xiàn),描述其發(fā)生機(jī)制的資料很少。然而,由于Allen,Brady和Lasek視頻顯微鏡研究對運動的小囊泡成像提供了新方法,使得這成了關(guān)鍵的轉(zhuǎn)折點。繼續(xù)向前,通過生物化學(xué)和不再對藥理學(xué)的堅持來簡歷方法就行得通了。而之前,對藥理學(xué)的堅持主導(dǎo)了整個工作。

5. 做好實驗不必一定要有頂級實驗室

我的實驗室在斯坦福大學(xué)的一個相對較新的大樓中,它有些陳舊卻井然有序。而位于海洋生物實驗室中的Tom Reese的研究室則相對較亂,在Loeb大樓的地下室的一個小房間中,只有一臺化學(xué)試劑單放機(jī)和一些鋪滿設(shè)備間的小設(shè)備。我們在被海水熏的潮濕的地下室房間中解剖烏賊巨軸突。我們戲稱這個小房間為“海王星的洞穴”。但是這一切都沒有產(chǎn)生負(fù)面影響,相反,與那些在現(xiàn)代大樓中流行的井然有序卻單調(diào)的實驗室相比,這個實驗室讓人耳目一新。Tom的實驗室有符合目前水平滿足基本工作需要的設(shè)備-------視頻燈和電子顯微鏡。但是在對驅(qū)動蛋白提純的初始階段,我們樓里沒有離心機(jī),所以我們不得不到馬路對面的樓中去進(jìn)行這一步,那時也沒有色譜分析設(shè)備。但是,一個人可以適應(yīng)任何環(huán)境然后使其正常運轉(zhuǎn)。這也是科學(xué)探險一部分。

6. 努力學(xué),努力玩,并要擠時間洗衣服

科學(xué)不是朝九晚五的工作。在Wood Hole時,我工作異常努力。1984年的整個冬季,我?guī)缀醵荚诠ぷ。特別的時刻需要特別的努力,我很高興,在關(guān)鍵時刻我花了盡可能多的時間在實驗室,見證了科學(xué)奇跡的發(fā)生。但是,在接下來的春天,我需要離開一段時間來調(diào)整狀態(tài),所以我騎車游行了歐洲。在到UCSF工作前,我又花了四個月時間在尼泊爾和日本游玩。在關(guān)鍵時刻對項目進(jìn)行特別努力十分重要,就如打仗時攻克關(guān)鍵要塞一樣。但與此同時,你也需要平衡你的生活。

7.持之以恒比才華更重要

如果你并非天生聰穎(比如我),在科學(xué)實驗中,你也可以做的很好,當(dāng)然,前提是你得有恒心。訣竅就是更努力!舉例來說,1984年那一年的大部分夏天,因為一系列的實驗錯誤,我無法完成體外軸突運輸。夏天快要過完了,我也將馬上離開開始我的醫(yī)學(xué)實習(xí)生涯。在這個關(guān)鍵點上,我沒有成功,或許在這時,我應(yīng)該去海邊放松一下。但我并沒有選擇這條路。

在我回到斯坦福之前,我近乎執(zhí)拗的對這個實驗試了又試。在度過了神奇的一周后,一個神奇的晚上來臨了。于是。我取消了我的回程航班。

8.失敗乃成功之母

正如1983至1985年間的那段成功一樣,所有的科學(xué)完美或許并不如它所表現(xiàn)出來的那樣。我們曾犯過幾次概念性的錯誤,也犯過技術(shù)性錯誤。幸運的是,這些錯誤并不致命,他們并沒有讓我們偏離正確的軌道太遠(yuǎn)以致脫軌。這或許對那些課題不是一直順利向前行進(jìn)的同學(xué)有所安慰;困惑和疑惑的時光對任何項目都是不可或缺的。同時,你也可能或錯失很多良機(jī)。那時,我們指出“溶液中的微管之間也相互作用從而形成簡約聚合的微管”這個論點,但是我們并沒有一直對此研究下去。通過馬達(dá)蛋白驅(qū)動的微管自組織隨后就成為研究的重要領(lǐng)域。在美國國立研究院對我的第一次資助中,我也想過“存儲”逆行軸突運輸?shù)膬艋ǜ衩麨镠MW的ATP酶),最后證明這并不是一個明智的決定。任何一個職業(yè)都是不良的決策與好的決策混合出現(xiàn);你只要保持后者多余前者即可。

9.莫對改變?nèi)松媱澑械交炭?/STRONG>

我二十歲和三十多歲早期時的人生是被規(guī)劃好的。MD-PhD項目后,最大可能是去醫(yī)院實習(xí),然后跟大部分人一樣做一名住院醫(yī)師,然后再回到科學(xué)領(lǐng)域。然而,Woods Hole的出現(xiàn)改變了我的人生規(guī)劃;氐结t(yī)學(xué)院?從我現(xiàn)在的觀點來看,答案當(dāng)然是否定的。但是那時,其他人會怎么說呢?我的導(dǎo)師鼓勵我繼續(xù)堅持自己的課題并延遲醫(yī)學(xué)實習(xí);很顯然,我的心思一直在科學(xué)上,科學(xué)生涯將使我感到快樂。許多年后,單核馬達(dá)對醫(yī)學(xué)產(chǎn)生了影響使我感到極其滿意,同時,針對這種蛋白的藥物也正在研發(fā)中也是我倍感欣慰。

10.科學(xué)在極速發(fā)展:做時代的弄潮兒

作為研究發(fā)現(xiàn)的親歷者是非常棒的感覺。但更大的樂趣是,你正在科學(xué)的大舞臺上,親眼目睹著科學(xué)作為一個整體所取得的驚人進(jìn)步。科學(xué)家是非常幸運的,因為我們能站在世界的前沿,是巨大進(jìn)步的見證者。科學(xué)冒險有許多形式,在實驗室的任何一天都有可能“擁抱”微小卻美妙的發(fā)現(xiàn)。在未來的某一天,某個巨大的驚喜最終到來。永遠(yuǎn)相信美好的事情即將發(fā)生。

Ron Vale

Ron Vale 1959 年出生在了加州好萊塢。21 歲從加州大學(xué)圣塔芭芭拉分校畢業(yè),主修生物和化學(xué)。其后到斯坦福大學(xué)念雙博士(哲學(xué)博士-醫(yī)學(xué)博士),26 歲獲神經(jīng)生物學(xué)哲學(xué)博士。因為他的研究生記錄太好,他就只要哲學(xué)博士,不要醫(yī)學(xué)博士。他 27 歲做助理教授,35 歲做正教授,42 歲當(dāng)選美國科學(xué)院院士。

他 20 歲時開始發(fā)表論文,是兩篇論文的非主要作者。1985 年,他 26 歲,發(fā)表 5 篇《Cell》論文,其中 4 篇是第一作者。

1985年他在Sheetz和Reese實驗室發(fā)表的五篇《Cell》,其中 4 篇他是第一作者:

Vale, R.D., Schnapp, B.J., Sheetz, M.P. and Reese, T.S. (1985) Movement of organelles along filaments dissociated from the axoplasm of the squid giant axon. Cell 40: 449-454.

Schnapp, B.J., Vale, R.D., Sheetz, M.P. and Reese, T.S. (1985) Single microtubules from squid axoplasm support bidirectional movement of organelles. Cell 40: 455-462.

Vale, R.D., Schnapp, B.J., Reese, T.S. and Sheetz, M.P. (1985) Organelle, bead and microtubule translocations promoted by soluble factors form the squid giant axon. Cell 40: 559-569.

Vale, R.D., Reese, T.S. and Sheetz, M.P. (1985) Identification of a novel force generating protein, kinesin, involved in microtubule-based motility. Cell 42: 39-50.

Vale, R.D., Schnapp, B.J., Mitchison, T., Steuer, E., Reese, T.S. and Sheetz, M.P. (1985) Different axoplasmic proteins generate movement in opposite directions along microtubules in vitro. Cell 43: 623-632.

 

研究生期間,在斯坦福大學(xué) Eric Shooter 實驗室的另外 8 篇第一作者研究論文:

Vale, R.D., DeLean, A., Lefkowitz, R.J. and Stadel, J.M. (1982) Regulation of insulin receptors in frog erythrocytes by insulin and concanavalin A: evidence for discrete classes of insulin binding sites. Mol. Pharm. 22: 6 19-629.

Vale, R.D. and Shooter, E.M. (1983) Conversion of nerve growth factor receptor complexes to a slowly dissociating, Triton X-100 insoluble state by anti-nerve growth factor antibodies. Biochem. 22: 5022-5028.

Vale, R.D. and Shooter, E.M. (1983) Epidermal growth factor receptors on PC12 cells: alteration of binding properties by lectins. J. Cell. Biochem. 22: 99-109.

Vale, R.D., Peterson, S.W., Matiuck, N.V. and Fox, C.F. (1984) Purified plasma membranes inhibit polypeptide-induced DNA synthesis in subconfluent 3T3 cells. J. Cell Biol. 98: 1129-1132.

Vale, R.D., Szent-Györygi, A. and Sheetz, M.P. (1984) Movement of scallop myosin on Nitella actin filaments: regulation by calcium. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81: 6775-6778.

Vale, R.D., Hosang, M. and Shooter, E.M. (1985). Sialic acid residues on NGF receptors on PC12 cells. Dev. Neurosci. 7: 55-64.

Vale, R.D., Ignatius, M.J. and Shooter, E.M. (1985) Association of nerve growth factor receptors with the Triton X-100 cytoskeleton of PC12 cells. J. Neurosci. 5: 2762-2770.

 

1996年,他與 Fletterick 合作,首次解析了 kinesin 的結(jié)構(gòu):

Kull, F.J., Sablin, P., Lau, R., Fletterick, R.J. and Vale, R.D. (1996) Crystal structure of the kinesin motor domain reveals a structural similarity to myosin. Nature 380: 550-555.

 

1996年,已經(jīng)是正教授的他,自己做實驗首先直接看到 kinesin 單分子運動:

Vale, R.D., Funatsu, T., Pierce, D.W., Romberg, L., Harada, Y. and Yanagida, T. (1996) Direct observation of single kinesin molecules moving along microtubules by fluorescence microscopy. Nature 380: 451-453.

本文部分文字來自饒毅博文。

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