從疾病研究的歷史過程中尋找國家自然基金中的創(chuàng)新性

國家自然科學(xué)基金一審?fù)�行評議要點(diǎn)，第一條第一句，“著重評議申請項(xiàng)目的創(chuàng)新性，明確指出項(xiàng)目的研究價值和創(chuàng)新之處�！泵磕攴侵袠�(biāo)項(xiàng)目，創(chuàng)新性的問題是最多的。

百度百科上的描述，“創(chuàng)新是以新思維、新發(fā)明和新描述為特征的一種概念化過程。其起源于拉丁語，有三層含義：第一，更新；第二，創(chuàng)造新的東西；第三，改變。”

在我們創(chuàng)新性中，什么是創(chuàng)新呢，或者做到什么可認(rèn)為是創(chuàng)新。

搬出季博的寶圖，我們還是從疾病研究的歷史過程中找答案。
 

一、臨床表現(xiàn)

講座中這里是描述疾病的發(fā)病率，致死率，臨床治療方式及效果。

1、發(fā)病率和致死率是客觀的數(shù)據(jù)，流行病學(xué)研究的范疇，現(xiàn)在會跟易感因素結(jié)合起來。

2、臨床治療方式及效果。多中心的臨床治療方式評估。重慶醫(yī)科大學(xué)謝鵬老師團(tuán)隊(duì)關(guān)于青少年抑郁癥治療方案與成人不同的研究工作，屬于這個范疇（文章發(fā)表在lancet。）目前精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域，藥物伴隨診斷的研究，也屬這個范疇。

3、今天看到一個微信，抑郁癥與免疫相關(guān)。這個想法的來源是，治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中給予炎癥抑制藥物，這些人抑郁癥的癥狀會改善。原本以為不相關(guān)的臨床表現(xiàn)，結(jié)合起來，挖掘內(nèi)在的聯(lián)系。也屬這個范疇。

這個范疇的研究，緊貼臨床。研究的目標(biāo)為，NEJM，Lancet。

二、器官、組織

有了臨床表現(xiàn)，人類對疾病的研究，先是判斷可能是啥器官組織出問題了。疾病的發(fā)病部位是在啥地方，很多疾病是清晰的。

這里，創(chuàng)新點(diǎn)主要是尋找新的器官組織病理改變，或者已知疾病器官組織的新的改變類型。比如IgG4相關(guān)性疾病，在影像學(xué)上跟腫瘤類似，很容易誤診為腫瘤，當(dāng)手術(shù)治療時才發(fā)現(xiàn)不是腫瘤。IgG4在某些器官組織的累積是研究的點(diǎn)。

紅斑狼瘡腎病，紅斑狼瘡是自身免疫病，免疫系統(tǒng)攻擊自身細(xì)胞。腎臟發(fā)生損傷是其一個后果。不過，這些都是已知的。如果您能發(fā)現(xiàn)紅斑狼瘡病人有其他的器官或組織損傷，別人沒有報(bào)道過，且您能夠證明其損傷與紅斑狼瘡相關(guān)，那么就是創(chuàng)新了。

上面說到的免疫與抑郁癥。研究在腦部，免疫到底咋影響了神經(jīng)系統(tǒng)。

總結(jié)：這個層次。疾病相關(guān)器官組織改變，發(fā)現(xiàn)新的疾病相關(guān)器官組織或已知疾病器官組織與以往不一樣的改變，為創(chuàng)新。

三、細(xì)胞

講座中，這個層面包含兩點(diǎn)。1、什么細(xì)胞參與疾病發(fā)生發(fā)展。2、這個細(xì)胞疾病與正常怎么不一樣（改變類型）。

一小塊組織中，包含的細(xì)胞類型多種多樣。

1、發(fā)現(xiàn)疾病相關(guān)新的細(xì)胞類群。這個方面案例就多了。單拿腫瘤來說。比如腫瘤干細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)，到目前為止還是熱點(diǎn)。腫瘤血管，腫瘤存活和治療的雙刃劍。腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞，腫瘤微環(huán)境。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞，腫瘤免疫，腫瘤免疫微環(huán)境，現(xiàn)在的熱點(diǎn)。再比如，癲癇，常規(guī)的是認(rèn)為神經(jīng)元異常放電。現(xiàn)在認(rèn)為，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞參與到癲癇發(fā)病中。而且神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞免疫改變是癲癇發(fā)病的原因之一。前面說抑郁癥現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)跟免疫相關(guān)。您要是做抑郁癥研究的，是否想到抑郁癥中神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的免疫改變呢。

2、疾病相關(guān)細(xì)胞改變類型。還拿腫瘤說事。腫瘤研究一開始是研究腫瘤惡性增殖，增殖為改變類型。后來臨床上發(fā)現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移是最可怕的。腫瘤細(xì)胞EMT改變被挖掘出來�，F(xiàn)在，腫瘤細(xì)胞自噬改變，腫瘤細(xì)胞代謝改變，等等。都屬這個范疇。現(xiàn)在翻譯調(diào)控是splicing之后又一個新的科研熱點(diǎn)。不管您研究啥疾病，看看您研究的疾病是否與這些熱點(diǎn)相關(guān)（不過，這些熱點(diǎn)與前面自噬、代謝啥的不同，需要有明確相關(guān)基因）。

總結(jié)：1、新的疾病相關(guān)細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)。2、已知疾病相關(guān)細(xì)胞新的改變類型的發(fā)現(xiàn)。

四、基因

人的基因少說兩萬多個。對于一個疾病，相關(guān)基因有多少，除了單基因遺傳病，其他疾病，至少現(xiàn)在沒有人敢說他很清楚。

現(xiàn)有疾病研究，其實(shí)最大量的創(chuàng)新性就源于這個層次。

比如腫瘤，對于不同的疾病細(xì)胞探討什么新基因參與。腫瘤細(xì)胞自身，啥基因調(diào)控增殖凋亡。啥基因調(diào)控EMT。腫瘤血管，啥基因調(diào)控血管內(nèi)皮的活化。腫瘤免疫，啥基因調(diào)控免疫抑制，即使已經(jīng)清楚的PD-1，PD-L1。啥基因在腫瘤細(xì)胞內(nèi)調(diào)控了PD-L1的上調(diào)表達(dá)。啥基因在免疫細(xì)胞內(nèi)接收PD-1的信號，通過啥路徑最終導(dǎo)致免疫細(xì)胞抑制。

這里的創(chuàng)新，一定是這個基因發(fā)揮的功能，在我研究的細(xì)胞類型，細(xì)胞改變類型上，沒有人研究過。

總結(jié)：在我研究的疾病細(xì)胞類型，改變類型上尋找一個沒有報(bào)道過的新功能基因（如果該基因在這個疾病中沒有報(bào)道過，那是最好）。

五、機(jī)制

這里是最容易混淆的一個地方�；�因的臨床相關(guān)性是報(bào)道過的，基因的功能也是報(bào)道過的，換一個下游信號通路，這種算創(chuàng)新嗎。

1、算。不過，如果只是分子相關(guān)性的論證（不清楚的聽場講座吧，文章后面把這張PPT附上），發(fā)小文章可以，申請國自然，創(chuàng)新性不夠。

2、如果是進(jìn)行了功能相關(guān)性論證，話說你要是沒數(shù)據(jù)，誰信你呢。你要是有數(shù)據(jù)，你都已經(jīng)初步證明了，研究內(nèi)容寫啥呢，臨床相關(guān)性，功能，已經(jīng)是別人報(bào)道過的。

3、直接互作機(jī)制論證。這個很厲害，直接互作機(jī)制是10分以上雜志對機(jī)制論證嚴(yán)謹(jǐn)度的要求。不過，這類創(chuàng)新，一般是科學(xué)口的項(xiàng)目。（題外話季博認(rèn)識的一位老師，申請臨床口的標(biāo)書，第一年機(jī)制按照科學(xué)口的要求去寫的，結(jié)果一審一堆高深的科學(xué)問題。因?yàn)楝F(xiàn)在臨床口一審很多專家，科研能力不低于科學(xué)口的專家，拿自己的短板去，結(jié)果可想而知。第二年，聽了季博的建議，標(biāo)書重點(diǎn)放在基因與疾病的關(guān)系這個創(chuàng)新點(diǎn)上，拿到一個面上。）

4、機(jī)制新的細(xì)分方向。基因的臨床相關(guān)性，功能都有人報(bào)道了。比如，A基因在肺癌癌組織中高表達(dá)，A基因在肺癌細(xì)胞中干擾后抑制增殖。我的研究發(fā)現(xiàn)，A基因可以促進(jìn)無氧酵解。別人沒有說過這個基因與無氧酵解相關(guān)。OK，機(jī)制上深入了。其實(shí)，創(chuàng)新點(diǎn)在于這個基因可以調(diào)控?zé)o氧酵解，作為科學(xué)口項(xiàng)目都可以了。不過，作為臨床口項(xiàng)目，標(biāo)書撰寫中一定是A基因通過無氧酵解調(diào)控腫瘤代謝促進(jìn)肺癌細(xì)胞惡性增殖的研究。不過，這里有個情況，A基因雖然在腫瘤中沒有報(bào)道過跟無氧酵解相關(guān)，但是在其他疾病中報(bào)道過了。這個算創(chuàng)新性嗎。答案是，算，不過A基因與無氧酵解相關(guān)是報(bào)道的，無氧酵解與腫瘤是報(bào)道的。創(chuàng)新性小了點(diǎn)。如果，這個細(xì)分機(jī)制與腫瘤的相關(guān)性，沒人報(bào)道過，就如當(dāng)初把自噬跟腫瘤扯上關(guān)系，那就最好了。

總結(jié)：機(jī)制上的創(chuàng)新性是最復(fù)雜的，也是最容易誤導(dǎo)評審專家的地方。先評估創(chuàng)新點(diǎn)是否滿足國自然的要求，如果OK，在標(biāo)書撰寫中一定要描述好。因?yàn)檎n題創(chuàng)新性最好的，也是最明顯的是基因的創(chuàng)新性，一旦基因在疾病中被報(bào)道了，為了避免誤導(dǎo)專家，一定要把自己的創(chuàng)新點(diǎn)描述好。

附，機(jī)制研究三大類。

PS：希望和季博在學(xué)習(xí)、實(shí)驗(yàn)上有更多交流的朋友們，可以關(guān)注“吉凱基因”微信公眾號并回復(fù)“季博”兩個字。

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