如何利用TCGA數(shù)據(jù)庫進行深度癌癥研究及發(fā)大牛文章？

玩轉(zhuǎn)數(shù)據(jù)庫，助你發(fā)牛文！

癌癥研究究竟有多難？讓我們來捋一下基本思路：首先，要有一定數(shù)量的高質(zhì)量腫瘤臨床樣本；其次……等一下，是不是在“首先”這一步就卡住了？癌癥研究中的高質(zhì)量的腫瘤樣本不但要有切除適當(dāng)?shù)哪[瘤瘤體和癌旁組織，還需要每個病人的各項病理指征、家族病史、治療手段、療效以及對病人不間斷的隨訪信息。要滿足這些苛刻的要求，無論對于戰(zhàn)斗在一線的臨床醫(yī)生，還是各大高校的科研人員都是十分困難的。難道真的沒有解決辦法嗎？當(dāng)然有！TCGA數(shù)據(jù)庫，質(zhì)量高、樣本多，而且還是免費的！【歡脫的傳送門：https://cancergenome.nih.gov/】

TCGA（The Cancer Genome Atlas）,即癌癥和腫瘤基因圖譜計劃，是由美國國家癌癥和腫瘤研究所（NCI）和國家人類基因組研究所(NHGRI）聯(lián)合進行的。該計劃通過應(yīng)用基因組分析技術(shù)，特別是采用大規(guī)模的基因組測序，將人類全部癌癥(近期目標(biāo)為50種包括亞型在內(nèi)的腫瘤）的基因組變異圖譜繪制出來，并進行系統(tǒng)分析，旨在找到所有致癌和抑癌基因的微小變異，了解癌細(xì)胞發(fā)生、發(fā)展的機制,在此基礎(chǔ)上取得新的診斷和治療方法，最后勾畫出整個新型“預(yù)防癌癥的策略”。我們先來看看這個數(shù)據(jù)庫有多少干貨：

以肝癌為例，TCGA數(shù)據(jù)庫中一共包含377個肝癌樣本，全部包含高質(zhì)量的病理、化療、放療以及隨訪信息。其中375個樣本有SNV（單核苷酸多態(tài)性和短序列插入缺失突變）變異檢測結(jié)果、376個樣本有表達譜（包含mRNA和miRNA）數(shù)據(jù)，376個樣本有CNV（拷貝數(shù)變異）芯片數(shù)據(jù)。除此之外，還有外顯子測序數(shù)據(jù)以及甲基化測序數(shù)據(jù)等等�！�小編語：這個樣本量!這個信息量！資深生物狗表示hin雞凍有木有�。。�】

那我們再拿出一些干貨來展示如何利用TCGA數(shù)據(jù)庫進行深度癌癥研究AND發(fā)大牛文章�！�再度歡脫的傳送門：Cell. 2016 Jan 28;164(3):550-63. http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2015.12.028】

膠質(zhì)瘤通常根據(jù)顯微鏡下細(xì)胞形態(tài)和一些病理特征臨床分類分級，然后采取不同的治療方法。但是傳統(tǒng)分類法難以解釋某些現(xiàn)象，比如某些惡性程度高的腫瘤生存期很長，而某些分級較低的腫瘤的患者則很快死亡。本文的作者采用TCGA數(shù)據(jù)庫中1122個膠質(zhì)瘤樣本，對膠質(zhì)瘤常見的driver基因進行了DNA突變、RNA表達譜以及表觀修飾等不同層面的分析，從分子層面給膠質(zhì)瘤的分類提供了新的思路，從而指導(dǎo)臨床上更精細(xì)的個性化治療。

下圖展示了利用異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase, IDH）的DNA甲基化數(shù)據(jù)進行聚類分析，揭示出膠質(zhì)瘤可以被分為不同的六個亞型（圖A）；而利用RNAseq的表達量數(shù)據(jù)進行聚類，膠質(zhì)瘤可以被分為四個亞群（圖B）。綜合兩種分析方法可以從分子層面繪制清晰直觀的Tumor Map（圖C）。

下圖展示了同樣包含野生型IDH的樣本在不同類型的膠質(zhì)瘤中顯示出不同的生存期（圖A）。通過進一步分析發(fā)現(xiàn)，之前根據(jù)表觀聚類分離出六種不同亞型在四類膠質(zhì)瘤群體里分布有明顯區(qū)別（圖B）。一些常見的癌癥Driver基因突變以及表達譜在四類膠質(zhì)瘤中也有明顯區(qū)別（圖C）。利用之前的表觀聚類，發(fā)現(xiàn)EReg基因（圖D）以及隨機驗證的探針（圖E）也和之前的表觀聚類結(jié)果吻合的很好。

以上研究解釋了為何同樣包含野生型IDH的患者生存期會有極大的差別：DNA甲基化程度高的樣本腫瘤發(fā)展較為緩慢，而且甲基化程度低的樣本則進展極快，表現(xiàn)出類似其他突變型的特征，而實質(zhì)上，它只是野生型突變的一個亞型。

【小編寄語】

大樣本、高質(zhì)量、多層面，這樣的數(shù)據(jù)，無論對于腫瘤的基礎(chǔ)研究還是臨床應(yīng)用來說，無疑都是莫大的福音。TCGA就是這樣一個集合了以上所有閃光點的優(yōu)質(zhì)數(shù)據(jù)庫。高性價比的套路，比如利用TCGA數(shù)據(jù)進行機制分析和挖掘+實驗驗證，再比如利用易獲得的小樣本實驗+數(shù)據(jù)分析進行潛在的marker篩選+TCGA大樣本驗證，諸如此類等等等等任你DIY，發(fā)文章、搞產(chǎn)品、助攻臨床，統(tǒng)統(tǒng)妥妥滴！公共數(shù)據(jù)庫，就像一個待發(fā)掘的寶藏，潛心挖掘潛心分析，相信它帶給我們的驚喜會越來越多。

長按加關(guān)注