Science子刊：帕金森病和阿茲海默病的共同元兇

阿茲海默病和帕金森病是兩種最為常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，不過(guò)，兩者的病理特征、影響的大腦部位和臨床癥狀有很大的區(qū)別。在阿茲海默病患者腦內(nèi)，由β淀粉樣蛋白形成的斑塊和tau蛋白形成的神經(jīng)纏結(jié)導(dǎo)致了位于海馬體和前額葉皮層的神經(jīng)細(xì)胞死亡，使患者的認(rèn)知和記憶功能衰退。而在帕金森病患者中，由α-synuclein蛋白形成的路易氏體主要影響中腦的黑質(zhì)部分，導(dǎo)致患者的運(yùn)動(dòng)功能受損。

在這些不同的表面現(xiàn)象背后，兩種疾病都是由于蛋白非正常折疊導(dǎo)致聚積，從而影響神經(jīng)細(xì)胞功能甚至死亡。那么這之間是否會(huì)有一些共同的機(jī)制呢？新加坡科學(xué)家的一項(xiàng)最新研究找到了兩者間的一個(gè)共同聯(lián)系——β淀粉樣蛋白的前體app蛋白上稱為AICD的部分，它有很強(qiáng)的神經(jīng)毒性，在兩種疾病進(jìn)程中都扮演的重要作用。這項(xiàng)研究發(fā)表在了最近的《科學(xué)》雜志子刊《Science Signaling》上。

來(lái)自新加坡國(guó)立大學(xué)（NUS）的科學(xué)家們是從帕金森病入手進(jìn)行這項(xiàng)研究的。如同阿茲海默病一樣，帕金森病中也有很小一部分患者是遺傳性的。在能導(dǎo)致帕金森病的基因突變中，較為常見(jiàn)的是LRRK2基因。LRRK2基因編碼的是一種激酶，之前的研究發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致帕金森病的突變會(huì)增加這個(gè)激酶的活性，但是LRRK2激酶活性增加之后如何導(dǎo)致神經(jīng)毒性卻并不清楚。

科研人員首先在一種人的細(xì)胞系中尋找LRRK2激酶的可能底物，以試圖找出與神經(jīng)毒性之間的聯(lián)系。出乎意料的是，他們發(fā)現(xiàn)的一種底物是在阿茲海默病中有著重要作用的APP蛋白。APP是一個(gè)跨膜蛋白，在內(nèi)切酶的作用下，其細(xì)胞外部分能夠被切割下來(lái)，這部分就是β淀粉樣蛋白。不過(guò)，它的細(xì)胞內(nèi)部分，稱之為AICD，卻不怎么引入注意。LRRK2能夠磷酸化app蛋白細(xì)胞內(nèi)部分的一個(gè)特定位點(diǎn)Thr-668，并且這個(gè)位點(diǎn)只能被LRRK2磷酸化。

進(jìn)一步的研究還發(fā)現(xiàn)，Thr-668被磷酸化之后，能夠增加AICD的水平。隨后，磷酸化了的AICD能夠轉(zhuǎn)移入細(xì)胞核，并發(fā)揮轉(zhuǎn)錄因子的作用。在體外培養(yǎng)的神經(jīng)細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，磷酸化的AICD進(jìn)入細(xì)胞核之后對(duì)細(xì)胞是有毒性的，這個(gè)過(guò)程加速了神經(jīng)細(xì)胞的死亡。如果對(duì)神經(jīng)細(xì)胞中的app蛋白進(jìn)行基因改造，使其Thr-668位點(diǎn)不能被磷酸化，那么這種細(xì)胞就能抵御LRRK2突變帶來(lái)的毒性。

隨后科研人員在攜帶LRRK2突變的小鼠模型中進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，這些實(shí)驗(yàn)證實(shí)了上述在細(xì)胞中的發(fā)現(xiàn)。在這種轉(zhuǎn)基因小鼠中，因?yàn)長(zhǎng)RRK2突變帶來(lái)的激酶活性增強(qiáng)，導(dǎo)致了APP蛋白上Thr-668位點(diǎn)的磷酸化增加，以及AICD水平的上升。與對(duì)照小鼠相比，轉(zhuǎn)基因小鼠中可以觀察到更多的磷酸化AICD進(jìn)入細(xì)胞核，并且選擇性地導(dǎo)致了中腦黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)細(xì)胞的死亡�？蒲腥藛T隨后給這種小鼠使用了一個(gè)LRRK2激酶抑制劑，LRRK2的活性被抑制后，app的磷酸化水平明顯下降，由此帶來(lái)的神經(jīng)毒性也明顯降低。

最后，科研人員獲得了一些帶有LRRK2突變的帕金森病患者捐獻(xiàn)的腦組織。分析發(fā)現(xiàn)，患者腦內(nèi)的APP蛋白上的Thr-668位點(diǎn)的磷酸化水平顯著上升。由此證實(shí)了app在遺傳性帕金森病患者的致病過(guò)程中的重要作用。

這個(gè)新加坡研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，盡管阿茲海默病的研究主要集中在APP蛋白產(chǎn)生β淀粉樣蛋白的方面，但是，一些研究發(fā)現(xiàn)，app的細(xì)胞內(nèi)部分AICD在阿茲海默病中同樣有神經(jīng)毒性，也能導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡，在該病的發(fā)展過(guò)程中有著一定的作用。因此，如果能找到有效抑制AICD的產(chǎn)生或者其功能的藥物，那么就有望能同時(shí)治療阿茲海默病和帕金森病這兩種影響廣泛的神經(jīng)退行性疾病