Nivolumab用于MSI-H轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌顯著優(yōu)于傳統(tǒng)治療

前言:

dMMR/MSI-H的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌傳統(tǒng)治療方法療效欠佳，臨床需要更為有效的新治療方案。研究表明，dMMR/MSI-H結(jié)直腸癌患者，由于其錯(cuò)配功能缺失，腫瘤內(nèi)在突變數(shù)目較多，產(chǎn)生了大量的新生抗原，導(dǎo)致大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)到了腫瘤中的微環(huán)境之中，所以，以PD-1為代表的免疫拮抗點(diǎn)抑制劑可能會(huì)對(duì)這部分患者有一定的幫助。
 
今年6月，Nivolumab（納武單抗）治療錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR)/高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI-H)的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的CheckMate 142 II期試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表在《The Lancet Oncology》上。結(jié)果顯示，納武單抗的療效優(yōu)于既往傳統(tǒng)治療，且療效及疾病控制維持時(shí)間持久，不受基因狀態(tài)及亞組分組因素影響，為這部分患者開(kāi)啟了免疫治療的全新篇章。
 
方法:

本研究樣本招募于8個(gè)國(guó)家31個(gè)中心，患者每?jī)芍芙邮芤淮?mg/kg劑量的納武單抗單藥治療，直至疾病進(jìn)展，死亡、不可接受的毒副作用，或主動(dòng)退出及研究終止。納武單抗的劑量不允許減量，但可以依據(jù)藥物相關(guān)不良反應(yīng)而停藥6周內(nèi)再次應(yīng)用。當(dāng)疾病出現(xiàn)首次進(jìn)展且腫瘤負(fù)荷增加在10%以內(nèi)時(shí)，在患者可以耐受的情況下，研究者可以依據(jù)判斷而決定患者可以繼續(xù)應(yīng)用納武單抗。
 
入組標(biāo)準(zhǔn):

1.18歲以上
2.體力評(píng)分0-1分
3.dMMR/MSI-H的轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的腸癌
4.至少接受過(guò)一次含氟尿嘧啶類(lèi)藥物聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康的治療
5.Nivolumab 3mg/kg
6.Q2W

從2014年5月到2016年5月，共招募了74位MSI-H的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，其中40位(54%)以往接受過(guò)三線或以上治療。有4(5.4%)名患者既往僅接受過(guò)輔助治療而在轉(zhuǎn)移階段未接受過(guò)治療，29(39%)名患者為BRAF、KRAS野生型，12名(16%)患者為BRAF突變。
 
截止2017年1月時(shí)，仍有36名(49%)患者仍在接受治療。23名患者獲得了客觀緩解，51名患者在接受納武單抗治療12周時(shí)疾病得到了控制。

圖2. 納武單抗治療dMMR/MSI-H轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期（A）及總生存期（B）

不良反應(yīng):

有99%的患者都報(bào)告了各種因素導(dǎo)致的不良反應(yīng)，39%的患者不良反應(yīng)為1-2級(jí)，41%的患者為3級(jí)，14%的患者報(bào)告的不良反應(yīng)為4級(jí)，5%的患者死于與治療不相關(guān)的原因（一例突然死亡，一例心功能障礙，兩例疾病進(jìn)展）。70%的患者報(bào)告了藥物相關(guān)的副作用，20%的患者不良反應(yīng)為3或4級(jí)，常見(jiàn)的不良反應(yīng)為脂肪酶、淀粉酶升高。有5名患者由于藥物相關(guān)的副作用而導(dǎo)致治療終止，主要原因?yàn)锳LT升高，結(jié)腸炎，十二指腸潰瘍，急性腎損傷及胃炎。
 
討論:

本項(xiàng)開(kāi)放式、多中心、Ⅱ期臨床研究，納武單抗用于治療dMMR/MSI-H轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者顯示出了令人鼓舞的療效，并且其療效橫跨各項(xiàng)亞組，患者是否為林奇綜合征，BRAF、KRAS基因突變與否，甚至包括PD-L1≥1%或＜1%的患者群體，提示PD-L1的表達(dá)并不是納武單抗治療這部分患者的療效預(yù)測(cè)因素。并且，本研究觀察到BRAF突變的患者群體中，客觀有效率可達(dá)到25%，要高于既往研究報(bào)道的化療（小于10%）、靶向治療（BRAF、EGFR或MEK抑制劑，10-16%）。所以，本研究較為意外的發(fā)現(xiàn)納武單抗針對(duì)腸癌中BRAF突變預(yù)后較差的群體有較好的治療效果。并且，本研究的生存曲線、無(wú)進(jìn)展生存期曲線都出現(xiàn)了平臺(tái)期，截止數(shù)據(jù)發(fā)表時(shí)，中位生存期尚未達(dá)到。本研究中，納武單抗可以改善患者的生活質(zhì)量并可以很好的為患者耐受，常見(jiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)為脂肪酶、淀粉酶升高，與既往實(shí)體瘤研究中一致。由于結(jié)直腸癌發(fā)病年齡普遍較大，但dMMR/MSI-H患者群體年紀(jì)較輕，本研究為這部分患者提供了很好的數(shù)據(jù)及證據(jù)支持�？偠�言之，本研究對(duì)dMMR/MSI-H患者，這一既往療效不佳、預(yù)后較差的群體提供了嶄新的治療方式。
 
PD-1獲益人群篩選
作為預(yù)測(cè)PD-1獲益的生物標(biāo)志物之一，MSI的檢測(cè)對(duì)臨床試驗(yàn)的研究和藥物的使用均具有指導(dǎo)意義。本研究中腫瘤的MSI狀態(tài)由中心實(shí)驗(yàn)室應(yīng)用PCR方法檢測(cè)新鮮活檢組織中微衛(wèi)星穩(wěn)定的標(biāo)志物陽(yáng)性數(shù)量來(lái)判定。閱微基因提供的腫瘤細(xì)胞微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI)檢測(cè)及試劑盒，不僅在新版NCI所推薦的五個(gè)單核苷酸位點(diǎn)基礎(chǔ)上多了一個(gè)單核苷酸位點(diǎn)，還增加了兩個(gè)五核苷酸位點(diǎn)和性別位點(diǎn)，用于排除污染，提高準(zhǔn)確性。

參考文獻(xiàn)：
Lancet Oncol. 2017 Jul 19. pii: S1470-2045(17)30422-9.