腫瘤干細(xì)胞代謝重編程Biomarker及信號(hào)通路研究

生物標(biāo)志物（Biomarker）
創(chuàng)新藥物（Novel Agents）研發(fā)過(guò)程中需要一系列敏感的標(biāo)志物進(jìn)行藥物療效，作用機(jī)制，毒副作用等評(píng)價(jià)。 美國(guó)國(guó)家癌癥研究所(NCI)藥物調(diào)查指導(dǎo)委員會(huì)(IDSC)生物標(biāo)記物團(tuán)隊(duì)審查了生物標(biāo)記試驗(yàn)、同行評(píng)審的文獻(xiàn)、NCI和美國(guó)食品和藥物管理局(Fda)的指導(dǎo)文件，聯(lián)合葛蘭素史克等制藥公司，2010年在Clinical Cancer Research對(duì)生物標(biāo)志物的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行定義并分類。

Clin Cancer Res; 16(6) March 15, 2010

Onc201是美國(guó)德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心2015年轉(zhuǎn)讓給oncoceutics公司化合物，在血液病和實(shí)體腫瘤治療上有潛在的價(jià)值。最近在國(guó)際著名期刊Clinical Cancer Research上，Oncoceutics公司，哥倫比亞醫(yī)學(xué)中心等聯(lián)合發(fā)表了Onc201在腦膠質(zhì)瘤干細(xì)胞臨床前研究方面的進(jìn)展，Metabolic Reprogramming by Dual AKT/ERK Inhibition Through Imipridones Elicits Unique Vulnerabilities in Glioblastoma.Clinical Cancer Research,July,2018.

      1.  三種化合物 Onc201，Onc206，Onc212。Onc201為imipridones原始化合物，Onc206和Onc212為Onc201的化學(xué)修飾衍生物

2.模型

腫瘤干細(xì)胞體外和體內(nèi)多種異種移植模型

3.   作用機(jī)制：

最初的化合物ONC201，在篩選中被發(fā)現(xiàn)可誘導(dǎo)TRAIL分子產(chǎn)生，TRAIL是腫瘤學(xué)領(lǐng)域的一種細(xì)胞因子，被認(rèn)為是癌癥治療的圣杯，因?yàn)樗�能快速地殺死腫瘤細(xì)胞，而不殺傷非腫瘤細(xì)胞。

在分子水平上，ONC 201通過(guò)FOXO 3a依賴機(jī)制誘導(dǎo)TRAIL轉(zhuǎn)錄增加，包括抑制激酶ERK和AKT。早在ONC 201被發(fā)現(xiàn)時(shí)，這個(gè)化合物具有更多的抗癌特性，例如，在ONC 201作用下，不發(fā)生凋亡的細(xì)胞，其增殖受到抑制。這些額外的作用部分歸因于艾匹酮抑制多巴胺受體信號(hào)傳導(dǎo)，例如DRD2。 

腫瘤細(xì)胞代謝已成為腫瘤研究的焦點(diǎn)，因?yàn)樗�具有靶向腫瘤代謝異常的潛力，從而為腫瘤的治療提供了一個(gè)窗口，轉(zhuǎn)錄因子c-myc是腫瘤干細(xì)胞的主調(diào)節(jié)因子，是調(diào)控腫瘤細(xì)胞代謝的核心因子，影響糖酵解、谷氨酰胺和OXPHOS相關(guān)酶的表達(dá)。 

本次研究，通過(guò)c-myc為標(biāo)志物，研究化合物imipridones對(duì)腫瘤干細(xì)胞在體內(nèi)和體外異種移植模型治療作用。

4.   結(jié)果：

1）High levels of c-myc protein predict apoptosis induction and inhibition of proliferation by imipridones in model systems of GBM

8個(gè)細(xì)胞:GBM stem-like cells, NCH421k, NCH644, NCH690, established GBM cells, SF188 (c-myc amplified, pediatric GBM), LN229, U87, T98G and GBM14 (patient derived xenograft GBM cells)

2)  Imipridones regulate phosphorylation of AKT, ERK and FOXO3A, mTORC1 signaling, expression of anti- and pro-apoptotic Bcl-2 family members and c-myc protein levels in GBM model systems，解果使用ProteinSimple Simple Western技術(shù)進(jìn)行定量檢測(cè)。

3）Imipridones reprogram the transcriptome of GBM cells and suppress glycolysis and oxidative phosphorylation4）Imipridones enhance serine-one carbon-glycine metabolism

結(jié)論

在本研究中，作者提供證據(jù)表明，具有不同效力的imipridones對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤模型系統(tǒng)的非常有效，特別是涉及膠質(zhì)瘤干細(xì)胞。作者發(fā)現(xiàn)了一種新的機(jī)制，即imipridones誘導(dǎo)其抗膠質(zhì)瘤活性，包括抑制腫瘤的干細(xì)胞代謝的主調(diào)節(jié)因子c-myc，使腫瘤能量細(xì)胞代謝提前停止，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的能量剝奪、腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞停滯和凋亡。此外，c-myc的高水平可預(yù)測(cè)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤異種移植瘤的凋亡反應(yīng)和抑制GBM細(xì)胞對(duì)imipridones衍生物的增殖，延長(zhǎng)宿主存活，并將c-myc定位為潛在的治療預(yù)測(cè)指標(biāo)。作者還發(fā)現(xiàn)，imipridones誘導(dǎo)的能量剝奪增加了絲氨酸-一碳甘氨酸途徑，引發(fā)了一種新的獨(dú)特的代謝脆弱性。