Nature Medicine黑色素瘤PD-L1免疫療法的新途徑

免疫檢查點(diǎn)及抗體藥物

阻斷程序性死亡配體-1(PD-L1)與程序性死亡-1(PD-1)受體的相互作用等抑制性檢查點(diǎn)，可有效地抑制腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸。在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中首次發(fā)現(xiàn)了免疫檢查點(diǎn)抗CTLA 4抗體(Ipilimumab)阻斷，可以使腫瘤病人臨床受益，很快CTLA-4抗體被更有效、毒性更小的抗Pd-1抗體(pbrobrolizumab和nivolumab)所取代。這一概念從根本上改變了世界范圍內(nèi)的癌癥治療，僅在幾年內(nèi)，抗PD-1或抗PD-L1抗體就被批準(zhǔn)用于其他幾種癌癥，包括肺癌、腎癌和霍奇金淋巴瘤，目前幾乎所有類型的癌癥都在進(jìn)行評(píng)估。

盡管取得了這些重大進(jìn)展，但大多數(shù)患者仍存在對(duì)免疫治療的原發(fā)性或繼發(fā)性耐藥，仍然需要可靠和動(dòng)態(tài)的預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物。腫瘤PD-L1的表達(dá)是一種潛在反應(yīng)療效的生物標(biāo)志物，但其調(diào)控的復(fù)雜機(jī)制尚不完全清楚。

免疫檢查點(diǎn)抗腫瘤新機(jī)制

法國(guó)國(guó)家健康與醫(yī)學(xué)研究院U981, 巴黎-薩克雷大學(xué), 巴黎文理研究大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家，聯(lián)合在最新一期Nature Medicine發(fā)表文章，發(fā)現(xiàn)黑色素瘤免疫逃逸新機(jī)制，Translational control of tumor immune escape via the eIF4F–STAT1–PD-L1 axis in melanoma，作者發(fā)現(xiàn)真核翻譯起始復(fù)合物eIF4F結(jié)合了mRNAs的5‘端，通過(guò)調(diào)節(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活因子1(STAT 1)轉(zhuǎn)錄因子的翻譯，調(diào)節(jié)干擾素-γ誘導(dǎo)的PD-L1在癌細(xì)胞表面的表達(dá)。eIF4F復(fù)合物的形成與人黑色素瘤免疫治療的反應(yīng)相關(guān)。eIF4F的RNA解旋酶組分eIF4A具有較強(qiáng)的抗腫瘤免疫調(diào)節(jié)作用。因此，作為抗癌藥物的eIF4A抑制劑也可能作為癌癥免疫療法新的候選藥物。

結(jié)果

eIF4F復(fù)合物形成與PD-L1表達(dá)高度相關(guān)
eIF4F 調(diào)節(jié)STAT1 mRNA轉(zhuǎn)錄
靶向eIF4F抑制劑silvestrol通過(guò)STAT1發(fā)揮作用
4ebp1−/−;4ebp2−/−雙敲除小鼠研究eIF4F對(duì)STAT1的調(diào)節(jié)

4E binding proteins 1 and 2（4EBP1/4EBP2）抑制eIF4F復(fù)合物的形成，抑制其作用。

4ebp1−/−;4ebp2−/−雙敲除小鼠，因?yàn)閑IF4F不被抑制，故STAT1不被抑制。野生型的小鼠，STAT1被抑制。

靶向eIF4F抑制劑silvestrol可以通過(guò)抑制STAT1抑制荷瘤小鼠腫瘤生長(zhǎng)，并可增強(qiáng)PD-1抗體抗腫瘤作用。

Microfluidic western blotting（文章描述為微流控western blot技術(shù)）

Microfluidic western blotting was performed using the Simple WesternWes system (ProteinSimple), a combination of capillaryelectrophoresis and immunodetection techniques, following the manufacturer’s protocols.