最近,國際頂級學(xué)術(shù)期刊《自然》(Nature)在線報道了浙江大學(xué)陳軍教授和彭金榮教授課題組在遺傳補償效應(yīng)分子機制方面的重要研究進展。
課題組首次揭示基因補償效應(yīng)是由攜帶提前終止密碼子的信使核糖核酸(mRNA)所激起,由無義突變mRNA降解途徑(NMD)中的上游移碼蛋白3a(Upf3a)參與。同時,還揭示同源序列核酸是上調(diào)補償效應(yīng)基因的必要條件,并進一步研究證明補償效應(yīng)基因轉(zhuǎn)錄水平的增加是由于補償基因啟動子區(qū)域組蛋白的表觀遺傳學(xué)修飾所引起的。該研究為疾病的治療提供了新思路。
Fig. Model of the GCR. EJC, the exon-junction complex.
遺傳補償效應(yīng)分子機制的發(fā)現(xiàn)對疾病治療具有重要意義:
遺傳補償效應(yīng)并不是斑馬魚獨有的現(xiàn)象,在小鼠、擬南芥等模式生物中也存在。“我們所發(fā)現(xiàn)的分子機制不僅具有重要的理論意義,而且對于揭示基因功能研究以及疾病治療具有重要的價值。”陳軍介紹,“遺傳補償效應(yīng)”對機體存活具有重要意義,但對于基因功能研究是一個巨大的障礙,比如斑馬魚超過80%的基因被敲除后沒有表型,所以很難研究這些基因的功能,這其中大部分是由于“遺傳補償效應(yīng)”導(dǎo)致。未來想要研究這些基因,就可以利用陳軍課題組揭示的分子機制,敲低“中介”蛋白Upf3a,阻斷遺傳補償效應(yīng)開展基因研究。
基因組測序結(jié)果顯示,在正常人群的基因組中存在著大量攜帶有純合無義突變的基因,其中有些基因的錯義突變會引起嚴(yán)重的人類遺傳疾病,例如帕金森、白血病、脊柱側(cè)彎等。陳軍課題組推測這可能是遺傳補償效應(yīng)導(dǎo)致了這些疾病,他表示,針對錯義突變引起的人類遺傳疾病,可以通過敲除此基因,或轉(zhuǎn)入帶有無義突變的同源DNA,激活人體內(nèi)“遺傳補償效應(yīng)”治療疾病。
《自然》雜志匿名評審專家在評審時表示,這是一個具有潛在廣泛意義的非凡故事。例如,它澄清了許多敲除研究的解釋。它為一個有趣的現(xiàn)象提供了一個機制基礎(chǔ),該機制賦予了細(xì)胞健壯性。正如作者指出的,引入無義突變可能是治療存在補償基因的遺傳病的一種臨床途徑。
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