阿爾茨海默癥的藥物研發(fā)淺析

又一次下起了雨，我從你的身旁經(jīng)過，而你卻忘記了我們初識(shí)的這一場(chǎng)相逢；

再一次走向你，我輕喚著你的名字，看到的卻是你迷茫的臉龐；

這一次我牽起了你的手，向你訴說著我們?cè)��?jīng)的過往，可你卻不知道我是誰……

你變得陌生而又呆滯，我知道這并不怪你，醫(yī)生說，你得了阿爾茨海默癥。
   
隨著全球老齡化的進(jìn)程加快，罹患老年癡呆的患者激增，全球每3秒就有一例新發(fā)癡呆患者。目前我國癡呆患者已超過1000萬，居世界首位，并且以每年增加30萬以上新發(fā)病例快速增長(zhǎng)，已成為影響我國經(jīng)濟(jì)社會(huì)發(fā)展的重大公共衛(wèi)生健康問題和社會(huì)問題。而阿爾茨海默癥是引起癡呆的主要原因，約占癡呆患者總?cè)藬?shù)的三分之二以上。
 
阿爾茨海默�。ㄒ韵潞�(jiǎn)稱AD）是全世界老年癡呆的主要原因，主要源于大腦皮層萎縮、腦白質(zhì)稀疏和腦組織的病理改變。這些變化使大腦皮層及海馬等部位廣泛出現(xiàn)老年斑，神經(jīng)原纖維纏結(jié)及神經(jīng)元脫失，導(dǎo)致中樞神經(jīng)纖維傳遞信息的通路阻塞，造成大量細(xì)胞病態(tài)衰老、變性壞死，從而使大腦形成記憶認(rèn)知、行動(dòng)的數(shù)據(jù)通路不暢，信息間有效傳遞失靈，使記憶和認(rèn)知功能減退，理解障礙、記憶障礙，并伴隨情緒異常等癥狀。
 
根據(jù)World Alzheimer Report 2018數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，2018年全球AD患者約為5000萬人，帶來的醫(yī)療衛(wèi)生支出超過1萬億美元。AD的病理特征在于腦內(nèi)細(xì)胞外的β-淀粉樣蛋白（以下簡(jiǎn)稱Aβ）沉積形成的炎性斑塊和細(xì)胞內(nèi)的微管相關(guān)蛋白Tau的過度磷酸化而形成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)。
 
作為一種損害大腦認(rèn)知及行為改變的復(fù)雜疾病，阿爾茨海默病(AD)對(duì)患者及其家庭產(chǎn)生了巨大且日益嚴(yán)重的影響。目前，已上市用于治療AD的藥物僅能部分改善患者的記憶功能，但不能阻止疾病的發(fā)展，也無法影響該疾病的主要神經(jīng)病理學(xué)標(biāo)志，即老年斑和神經(jīng)原纖維纏結(jié)。然而過去二三十年，基于最主流的AD假說（Aβ沉積和Tau蛋白假說），阿爾茨海默病的新藥研發(fā)卻屢遭挑戰(zhàn)和挫折。
 
2018年和2019年初，有8種藥物（主要是疾病修飾療法） 的III期臨床試驗(yàn)失敗，或是由于中期實(shí)驗(yàn)分析證實(shí)藥物無效，或是藥物與安慰劑無差異，或是存在高毒性。大型藥企對(duì)AD藥物的研發(fā)也頻頻受挫，這對(duì)藥企來說是重大的打擊。
 
2012年，強(qiáng)生/輝瑞的單抗藥物Bapineuzumab在III期臨床慘遭失�。�

2014年，瑞士制藥巨頭羅氏的單抗藥物Gantenerumab在大型III期也以失敗告終；

2016年，制藥巨頭禮來備受矚目的新藥Solanezumab在III期臨床試驗(yàn)中功虧一簣；

2017年2月, 默沙東宣布停止開發(fā)BACE抑制劑藥物Verubecestat；

2018年5月，強(qiáng)生宣布終止BACE抑制劑Atabecestat的II/III期研究；

2018年6月，禮來/阿斯利康宣布終止Lanabecestat（口服BACE抑制劑）的全球III期項(xiàng)目；

2019年，百健(Biogen)提前終止aducanumab的III期臨床試驗(yàn)。
……
 
長(zhǎng)期以來，阿爾茨海默癥的藥物研發(fā)在第2階段有了希望，卻在第3階段屢屢失敗，即便如此，人類一直都沒有放棄對(duì)于阿爾茨海默癥新藥的探索。衛(wèi)材宣布，抗淀粉樣β原纖維抗體BAN2401的III期試驗(yàn)已經(jīng)開始；羅氏基因泰克公司正在招募患者進(jìn)行抗Tau單克隆抗體MTAU9937A在中度阿爾茨海默病中的II期臨床實(shí)驗(yàn)；Denali表示，Denali醫(yī)療里有幾種治療阿爾茨海默病的藥物正在研發(fā)中……
 
距離上一個(gè)阿爾茨海默癥藥物獲批已經(jīng)過去了十多年，盡管途中道路曲折，盡管這些項(xiàng)目依然會(huì)面臨臨床三期失敗的考驗(yàn)，但至少，我們從未停止對(duì)阿爾茨海默癥領(lǐng)域探索的腳步，每一次的失敗都讓我們離成功更進(jìn)一步！
 
美迪西具有多年評(píng)價(jià)AD新藥的豐富經(jīng)驗(yàn)，具有從體外、ex-vivo和多種體內(nèi)有效的模型評(píng)價(jià)新藥的能力。在動(dòng)物模型方面，擁有大小鼠的記憶獲得障礙模型、記憶鞏固不良模型、記憶再現(xiàn)障礙模型、新物體識(shí)別模型、D-半乳糖誘導(dǎo)的記憶障礙模型等。在記憶功能的測(cè)試方面可采用跳臺(tái)法、避暗法、Morris水迷宮法、CognitionWall、新物體識(shí)別法等多種測(cè)試方法對(duì)動(dòng)物的記憶功能進(jìn)行有效的測(cè)試。美迪西可從多層面研究藥物的作用機(jī)制，包括對(duì)乙酰膽堿酯酶活力的測(cè)定，免疫組化染色研究受試物對(duì)APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠腦內(nèi)的Aβ斑塊形成的影響、Tau的過磷酸化程度、以及是否具有促進(jìn)腦內(nèi)BDNF合成分泌的作用等。還可研究受試物是否具有保護(hù)海馬神經(jīng)元免受有害因素?fù)p傷的作用。我們即可以提供初步的篩選研究以了解受試物的開發(fā)前景，協(xié)助委托方做出判斷，也可以進(jìn)行系統(tǒng)的臨床前的藥效評(píng)價(jià)，申報(bào)臨床；既可以評(píng)價(jià)小分子藥物，也可以評(píng)價(jià)大分子受試物、中藥的各種劑型，美迪西的研究評(píng)價(jià)平臺(tái)處于國內(nèi)領(lǐng)先地位。