WSSV病毒受體對蝦類白斑綜合癥起決定作用造成感染的過程

研究背景

病毒感染過程是一個非常復(fù)雜的相互作用，包括多個步驟。它從病毒體附著到宿主細(xì)胞膜開始，然后與受體特異性結(jié)合。病毒受體的結(jié)合使病毒可以將其基因組直接在質(zhì)膜上釋放到細(xì)胞中，或者通過內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞。內(nèi)吞作用是高度復(fù)雜和動態(tài)的，并且涉及內(nèi)吞小泡的再循環(huán)，運(yùn)輸，成熟和融合。對于DNA病毒和一些RNA病毒，內(nèi)吞病毒會從細(xì)胞質(zhì)運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞核中進(jìn)行基因表達(dá)。為了進(jìn)入宿主細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)，病毒可以采取兩種主要策略，受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用和獨(dú)立于內(nèi)吞作用的受體介導(dǎo)的進(jìn)入。病毒可以使用特定的細(xì)胞膜受體進(jìn)入并感染宿主細(xì)胞，這決定了病毒可以感染的宿主特異性，組織嗜性和細(xì)胞類型。幾類分子被脊椎動物中的不同病毒（例如唾液酸部分，整聯(lián)蛋白和一些免疫球蛋白樣超家族（IgSF）蛋白）用作受體。一些病毒使用各種類型的受體附著并進(jìn)入細(xì)胞。例如，在哺乳動物中，丙型肝炎病毒（HCV）感染的受體包括硫酸肝素，低密度脂蛋白受體，轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1，B型清除劑受體和閉合蛋白。

細(xì)胞粘附分子可分為四個蛋白質(zhì)家族：整合素，選擇素，IgSF和鈣黏著蛋白。它們通常在細(xì)胞表面表達(dá)并具有多種功能。其中，IgSF是細(xì)胞表面和可溶性蛋白的大蛋白超家族，與識別，結(jié)合，粘附和免疫有關(guān)。 IgSF成員在順序和功能上存在分歧；然而，成員的明確特征是存在一個或多個免疫球蛋白（Ig）樣結(jié)構(gòu)域。在脊椎動物中鑒定出的聚合免疫球蛋白受體是IgSF的成員。作為I型跨膜糖蛋白，聚合體免疫球蛋白受體（pIgR）在上皮細(xì)胞中廣泛表達(dá)pIgR在蝦中起WSSV受體的作用。利益沖突：作者宣稱不存在利益沖突。不同物種中的pIgR蛋白共有四個相似的組件：一個細(xì)胞內(nèi)區(qū)域，一個跨膜區(qū)域，一個切割區(qū)域和一個細(xì)胞外配體結(jié)合區(qū)域（分泌成分，SC）。 Ig結(jié)構(gòu)域位于細(xì)胞外區(qū)域。因此，N末端配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域在結(jié)合聚合物免疫球蛋白（pIg）中起核心作用。 PIgR充當(dāng)pIg的受體，并在脊椎動物的腸上皮細(xì)胞（IEC）中轉(zhuǎn)運(yùn)pIgA/pIgM。此外，pIgR和SC介導(dǎo)的保護(hù)作用可防止病原微生物侵入粘膜表面。有趣的是，有關(guān)pIgR的一些研究發(fā)現(xiàn)，某些微生物（例如肺炎鏈球菌）會在入侵宿主細(xì)胞的過程中劫持pIgR以使其自身受益。

白斑綜合癥病毒（WSSV）是蝦類養(yǎng)殖中最具毒性的病原體之一。對涉及WSSV感染的病毒候選受體的研究可以為控制病毒性疾病提供有用的信息。關(guān)于蝦中WSSV附著蛋白或候選受體的報道有好幾種，例如斑節(jié)對蝦Rab7與WSSV包膜蛋白VP28結(jié)合，這有利于WSSV感染，斑節(jié)對蝦中的幾丁質(zhì)結(jié)合蛋白（CBP）與11種WSSV相互作用包膜蛋白，可降低和延緩中和試驗(yàn)中WSSV攻擊時的死亡率。 Beta-整合素與VP187相互作用，可以介導(dǎo)WSSV感染。葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1與VP53A相互作用，這與WSSV進(jìn)入宿主細(xì)胞有關(guān)。層粘連蛋白與VP31的結(jié)合介導(dǎo)了WSSV感染，可溶性C型凝集素（MjsvCL）與VP28和鈣網(wǎng)蛋白相互作用，從而促進(jìn)了蝦中WSSV的感染。其他研究發(fā)現(xiàn)，某些蛋白質(zhì)與WSSV蛋白質(zhì)相互作用以抵抗WSSV感染。南美白對蝦的F1-ATP合酶β亞基與WSSV結(jié)合并減弱WSSV感染。日本Marsupenaeus japonicus的清道夫受體C與WSSV的VP19相互作用，β-arrestin介導(dǎo)WSSV的網(wǎng)格蛋白依賴性內(nèi)吞作用，這可以限制病毒的增殖。這些報告進(jìn)一步提高了我們對WSSV進(jìn)入受體的理解。

病毒受體在病毒感染的初期起著重要作用，并且是抗病毒干預(yù)的理想靶標(biāo)。通常，病毒與受體的相互作用可以引發(fā)兩種信號，病毒顆粒構(gòu)象變化和觸發(fā)特定細(xì)胞反應(yīng)的細(xì)胞內(nèi)信號。在許多情況下，病毒可以篡奪宿主細(xì)胞的信號系統(tǒng)，為其自身擴(kuò)增創(chuàng)造良好的環(huán)境。在報道的對WSSV感染有益的WSSV候選受體中，只有β-整聯(lián)蛋白是真正的跨膜蛋白。因此，需要進(jìn)一步研究WSSV進(jìn)入受體。另一方面，由WSSV與受體相互作用引起的信號傳導(dǎo)仍然未知。在本研究中，我們鑒定了一個類似于日本濱海脊椎動物的多免疫球蛋白受體（pIgR）的IgSF細(xì)胞粘附分子，并將其設(shè)計為日本濱海pIgR樣蛋白（MjpIgR）。 MjpIgR是I型跨膜蛋白，pIgR作為蝦中的WSSV受體在受到WSSV攻擊的蝦中顯著上調(diào)。敲除蝦中的MjpIgR減少了WSSV的數(shù)量。同時，MjpIgR的過表達(dá)增加了WSSV感染。研究了WSSV與MjpIgR相互作用觸發(fā)的細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)。 MjpIgR與MjCaM相互作用，病毒內(nèi)在化是網(wǎng)格蛋白依賴性的。我們的研究表明，pIgR是WSSV入侵蝦的受體。

實(shí)驗(yàn)?zāi)康?/span>

病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞是成功感染的第一步。病毒的進(jìn)入始于病毒體的附著，并與受體結(jié)合。受體結(jié)合病毒要么直接將其基因組釋放到細(xì)胞中，要么通過內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞。對于DNA病毒和一些RNA病毒，內(nèi)吞病毒會從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核，然后進(jìn)行基因表達(dá)。細(xì)胞膜上的受體在病毒感染中起關(guān)鍵作用。盡管在蝦中發(fā)現(xiàn)了幾種感染白斑綜合癥病毒（WSSV）的附著因子或候選受體，但尚不清楚WSSV感染的真正進(jìn)入受體以及由WSSV與受體相互作用觸發(fā)的細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)。在本研究中，鑒定出了黑斑蝦Marsupenaeus japonicus中WSSV感染的受體。它是具有跨膜區(qū)的免疫球蛋白超家族（IgSF）的成員，與脊椎動物的聚合體免疫球蛋白受體（pIgR）相似；因此，它被指定為pIgR樣蛋白（簡稱MjpIgR）。

在所有測試的組織中均檢測到MjpIgR，WSSV感染在mRNA和蛋白水平上均顯著誘導(dǎo)了MjpIgR的表達(dá)。擊倒MjpIgR，用其抗體使MjpIgR膨脹，可抑制蝦中WSSV的感染，MjpIgR的過表達(dá)促進(jìn)了WSSV的入侵。進(jìn)一步的分析表明，MjpIgR可以獨(dú)立地使非許可細(xì)胞易受WSSV感染。 MjpIgR的胞外域與WSSV的包膜蛋白VP24相互作用，而胞內(nèi)域與鈣調(diào)蛋白（MjCaM）相互作用。 WSSV感染后，MjpIgR被寡聚化和內(nèi)化，并且內(nèi)化與WSSV的胞吞作用有關(guān)。 MjpIgR的病毒內(nèi)在促進(jìn)能力可以用氯丙嗪（一種網(wǎng)格蛋白依賴性內(nèi)吞作用的抑制劑）阻斷。抑制Mjclathrin及其銜接蛋白AP-2也抑制了WSSV的內(nèi)在化。所有結(jié)果表明，MjpIgR介導(dǎo)的WSSV內(nèi)吞作用是網(wǎng)格蛋白依賴性的。結(jié)果表明，MjpIgR是WSSV受體，并且WSSV通過pIgR-CaM-Clathrin內(nèi)吞途徑進(jìn)入蝦細(xì)胞。

作者總結(jié)

白斑綜合癥病毒（WSSV）是蝦類養(yǎng)殖中最具毒性的病原體之一。在以前的研究中已經(jīng)報道了幾種病毒候選受體或附著因子，但是，大多數(shù)不是真正的跨膜蛋白。具體而言，尚不清楚通過WSSV與受體相互作用觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)所需的蛋白受體。在本研究中，在庫魯馬蝦體內(nèi)，我們發(fā)現(xiàn)一種蛋白Marsupenaeus japonicus（簡稱MjpIgR），它是一種聚合物免疫球蛋白受體（pIgR）樣蛋白，即真正的跨膜受體。我們通過RNA干擾抑制MjpIgR表達(dá)，并通過其抗體阻斷MjpIgR蛋白，可以防止蝦中WSSV的感染，MjpIgR的過表達(dá)促進(jìn)了WSSV的入侵。

進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，MjpIgR可以獨(dú)立地使非易感細(xì)胞易受WSSV感染。 MjpIgR的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域與WSSV的包膜蛋白VP24相互作用，而細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域與鈣調(diào)蛋白（MjCaM）相互作用。WSSV感染后，MjpIgR被寡聚化和內(nèi)化，并且內(nèi)化與WSSV的胞吞作用有關(guān)。 MjpIgR的病毒內(nèi)在促進(jìn)能力可以用氯丙嗪（一種網(wǎng)格蛋白依賴性內(nèi)吞作用的抑制劑）來阻斷，這表明MjpIgR介導(dǎo)的WSSV內(nèi)吞作用是網(wǎng)格蛋白依賴性的。結(jié)果表明，MjpIgR是WSSV受體，并且WSSV通過pIgR-CaM-Clathrin內(nèi)吞途徑進(jìn)入蝦細(xì)胞。該研究為對蝦養(yǎng)殖中的WSSV控制提供了新的目標(biāo)。

材料與方法

1. 實(shí)驗(yàn)動物：從山東省濟(jì)南市的一個海鮮市場購買健康的m .對蝦（每只9克至12克）。 將蝦放在充氣魚缸中用約24攝氏度的人工海水馴化48小時。 海水的鹽度保持在24‰之間。
2. cDNA克隆和序列分析
3. WSSV侵襲感染和組織采集
4. RNA提取，cDNA合成，DNA和蛋白提取
5. MjpIgR的重組表達(dá)，純化，抗血清制備
6. WB實(shí)驗(yàn)
7. RNA干擾和抗體阻斷試驗(yàn)
8. 免疫組織化學(xué)分析
9. 熒光標(biāo)記的WSSV和MjpIgR的共定位

實(shí)驗(yàn)結(jié)果

1. WSSV攻擊使蝦的MjpIgR表達(dá)上調(diào)。

在我們的轉(zhuǎn)錄組序列分析中，我們發(fā)現(xiàn)在受到WSSV攻擊的蝦中，pIgR樣分子被上調(diào)了4至6倍。 因此，我們選擇了該分子作進(jìn)一步研究。 MjpIgR cDNA的全長為1686 bp，編碼562個氨基酸殘基的蛋白質(zhì)。 MjpIgR含有信號肽； 細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域，包括IG結(jié)構(gòu)域和兩個IG樣結(jié)構(gòu)域； 跨膜區(qū)； 和細(xì)胞內(nèi)區(qū)域。 MjpIgR與脊椎動物pIgR組聚集在一起。

MjpIgR mRNA在血細(xì)胞和所有其他受檢器官中表達(dá)，包括通過RT-PCR分析的心臟，肝胰腺，腮，胃和腸（圖1A）。 MjpIgR ORF引物的特異性已通過使用凡納濱對蝦和克氏原螯蝦的其他樣品得到證實(shí)，該樣品通過PCR擴(kuò)增未顯示任何條帶。 MjpIgR蛋白的細(xì)胞外SC在大腸桿菌中重組表達(dá)（圖1B），并制備了抗MjpIgR多克隆抗體（圖1C）。 MjpIgR蛋白也廣泛分布在血細(xì)胞和其他器官中，如通過蛋白質(zhì)印跡分析所揭示的（圖1D）。 所有結(jié)果表明，MjpIgR在蝦中普遍表達(dá)。

我們在血細(xì)胞和腸中進(jìn)行了MjpIgR轉(zhuǎn)錄和翻譯的時程表達(dá)分析。 qPCR結(jié)果表明，WSSV攻擊后蝦的血細(xì)胞和腸中的MjpIgR轉(zhuǎn)錄從6到24小時上調(diào)（圖1E和1F）。 MjpIgR蛋白水平也與mRNA水平相似上調(diào)（圖1G和1H）。 這些結(jié)果表明，MjpIgR參與了WSSV感染，其增加的表達(dá)促使我們探索MjpIgR在對蝦免疫中的詳細(xì)功能。

圖1 WSSV攻擊使蝦的MjpIgR表達(dá)上調(diào)

2. MjpIgR促進(jìn)WSSV的干擾

為了探索MjpIgR在WSSV感染中的功能，進(jìn)行了RNA干擾，抗體阻斷試驗(yàn)和MjpIgR的mRNA過表達(dá)。通過qPCR（通過測試vp28表達(dá)水平和WSSV拷貝）和蛋白質(zhì)印跡（使用VP24或VP26作為指標(biāo)）分析蝦中WSSV的增殖。產(chǎn)生了MjpIgR的dsRNA和mRNA（圖2A）。在蝦中注射dsMjpIgR后二十四小時，觀察到MjpIgR在mRNA和蛋白質(zhì)水平被敲低（圖2B和2C）。然后向蝦注射WSSV。 dsMjpIgR注射組的血細(xì)胞和腸道中的WSSV水平明顯低于注射后24小時dsGFP注射組的WSSV水平（圖2D）。同時，在MjpIgR-nockdown蝦的腸中WSSV的拷貝數(shù)明顯減少（圖2E）。在dsMjpIgR注射組中，與對照組相比，抗VP24抗體檢測到的WSSV蛋白水平在血細(xì)胞和腸中也降低了（圖2F）。注射WSSV后，還通過蝦中MjpIgR的RNAi分析蝦的存活率。結(jié)果表明，與dsGFP組相比，dsMjpIgR注射組的存活率要高得多（圖2G）。

此外，抗體阻斷試驗(yàn)顯示，用MjpIgR免疫的蝦中vp28的表達(dá)降低，表明抗MjpIgR抗體阻斷了血細(xì)胞和腸膜上的結(jié)合位點(diǎn)（圖2H）。 綜上所述，這些結(jié)果提示MjpIgR促進(jìn)了蝦中WSSV的增殖。為進(jìn)一步探討其功能，以Trx-His標(biāo)簽mRNA為對照，通過MjpIgR mRNA注射進(jìn)行了MjpIgR的過表達(dá)。 在mRNA注射后24小時，MjpIgR過表達(dá)組的血細(xì)胞和腸中成功表達(dá)了MjpIgR蛋白（圖2I）。 然后用WSSV攻擊蝦。 與Trx-His標(biāo)簽mRNA組相比，MjpIgR過表達(dá)組的WSSV增殖顯著增加（圖2J）。 通過測試WSSV拷貝數(shù)，在腸中獲得了相似的結(jié)果（圖2K）。 抗VP26抗體檢測到的WSSV蛋白質(zhì)水平在血細(xì)胞和腸中增加（圖2L）。 通常，這些數(shù)據(jù)表明MjpIgR促進(jìn)了蝦中WSSV的增殖。

圖2 MjpIgR促進(jìn)WSSV 在蝦體內(nèi)增殖

3. WSSV感染后，MjpIgR寡聚為四聚體并被內(nèi)化到血細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中

為了分析MjpIgR在WSSV增殖中的可能機(jī)制，檢測了MjpIgR寡聚和內(nèi)在化。首先使用天然PAGE分析重組MjpIgR（rMjpIgR）的寡聚，結(jié)果表明rMjpIgR在體外形成了不同的寡聚體（圖3A）。進(jìn)一步的研究表明，天然MjpIgR形成了四聚體，由WSSV體內(nèi)攻擊后的分子量決定（圖3B）。我們進(jìn)行了免疫細(xì)胞化學(xué)檢測，使用抗MjpIgR抗體檢測MjpIgR的亞細(xì)胞定位。在正常條件下，MjpIgR主要位于細(xì)胞膜上（圖3C頂部面板）。 WSSV攻擊后，隨著攻擊時間從15分鐘增加到60分鐘，MjpIgR逐漸從表面移至細(xì)胞質(zhì)（圖3C）。這些結(jié)果表明，MjpIgR的內(nèi)在化可能與WSSV的胞吞作用有關(guān)。我們使用蛋白質(zhì)印跡進(jìn)一步分析了血細(xì)胞膜和細(xì)胞質(zhì)中的MjpIgR。結(jié)果表明，隨著WSSV攻擊時間的增加，血細(xì)胞膜中的MjpIgR水平略有下降。然而，其水平在各時間點(diǎn)之間沒有顯著差異（圖3D左圖）。WSSV感染后血細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中MjpIgR水平顯著增加（圖3D右圖）。這些結(jié)果表明，MjpIgR從膜內(nèi)化到細(xì)胞質(zhì)中，這種內(nèi)在化可能與WSSV的內(nèi)吞作用有關(guān)。pbe1突變體幼苗比野生型幼苗對鹽和ABA處理更敏感。

4. MjpIgR與WSSV在血細(xì)胞中共定位

為了確定WSSV的內(nèi)吞作用是否需要MjpIgR的內(nèi)在化，進(jìn)行了免疫細(xì)胞化學(xué)分析以檢測MjpIgR與WSSV的共定位。在WSSV注射后15分鐘觀察到MjpIgR與Dil標(biāo)記的WSSV的共定位（圖4A），并且共定位速率從15分鐘增加到60分鐘，并且WSSV在60分鐘時移至核周位置（圖4B）。結(jié)果表明MjpIgR可能是WSSV的受體，它參與了蝦WSSV的胞吞作用。 為了進(jìn)一步證實(shí)結(jié)果，在MjpIgR的RNA干擾后進(jìn)行了流式細(xì)胞儀。 結(jié)果顯示，在MjpIgR的RNAi后，血細(xì)胞中WSSV顆粒的內(nèi)在化速率降低了（圖4C和4D）。 這些結(jié)果表明，WSSV的內(nèi)吞作用需要在蝦血細(xì)胞中內(nèi)化MjpIgR，而MjpIgR可能是WSSV的受體。

圖4 MjpIgR與WSSV在血細(xì)胞中共定位。

創(chuàng)新點(diǎn)

在本研究中，我們確定了WSSV進(jìn)入和感染的關(guān)鍵受體MjpIgR。 MjpIgR的胞外域可與WSSV包膜蛋白VP24相互作用，而胞間域可與MjCaM相互作用。 MjCaM招募了Mjclathrin和AP-2銜接子復(fù)合體，這些復(fù)合體也與病毒進(jìn)入有關(guān)。因此，WSSV通過pIgRCaM-網(wǎng)格蛋白內(nèi)吞途徑進(jìn)入宿主細(xì)胞。從日本支原體獲得的MjpIgR序列具有三個免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域，并且是IgSF的成員。作為細(xì)胞粘附分子，IgSF是細(xì)胞表面或可溶性蛋白質(zhì)的大蛋白超家族，參與細(xì)胞的識別，結(jié)合或粘附過程。通過BLAST分析，觀察到日本分枝桿菌的IgSF成員與法西林分子，尤其是法西林III相似。但是，通過域結(jié)構(gòu)比較（S1圖），我們發(fā)現(xiàn)Fasciclin I包含F(xiàn)as 1（Fascilin樣）域，F(xiàn)asciclin II包含Ig和FN3（纖連蛋白3型）域，而Fasciclin III包含Ig或Ig樣域，除了跨膜圖案。與聚合免疫球蛋白受體（pIgR）相比，IgSF成員的結(jié)構(gòu)域來自日本分枝桿菌與脊椎動物pIgR非常相似。系統(tǒng)發(fā)育分析還表明，日本血吸蟲的IgSF成員與脊椎動物的pIgR相似。

因此，我們將來自庫魯瑪蝦的IgSF命名為pIgR樣蛋白（MjpIgR）。在本研究中，攜帶WSSV顆粒的MjpIgR作為WSSV的受體進(jìn)入血細(xì)胞并引起蝦的全身感染。包括pIgR在內(nèi)的大多數(shù)IgSF成員是I型跨膜蛋白，其包含細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域（包含一個或多個） Ig樣結(jié)構(gòu)域），單個跨膜結(jié)構(gòu)域和胞質(zhì)區(qū)域。這些IgSF蛋白可以通過其N端Ig樣結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)粘附，該結(jié)構(gòu)通常會結(jié)合細(xì)胞表面上具有相同結(jié)構(gòu)的其他Ig樣結(jié)構(gòu)域，或者與其他分子（例如整聯(lián)蛋白和碳水化合物）相互作用。這表明IgSF分子可以形成均聚物。在我們的研究中，我們發(fā)現(xiàn)MjpIgR在體內(nèi)形成四聚體并與WSSV的VP24相互作用。

幾類分子被包括唾液酸部分和整聯(lián)蛋白在內(nèi)的各種病毒利用作為受體。特別是，許多IgSF蛋白（例如pIgRs）已被鑒定為病毒受體，例如HIV受體（T細(xì)胞表面糖蛋白CD4），主要的鼻病毒受體（細(xì)胞內(nèi)粘附分子-1）以及脊髓灰質(zhì)炎病毒受體和腺相關(guān)病毒病毒受體。在我們的研究中，我們發(fā)現(xiàn)MjpIgR與WSSV的VP24相互作用，并且被WSSV用作其進(jìn)入細(xì)胞的受體。

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