篩選活性化合物的小功臣—秀麗隱桿線蟲

秀麗隱桿線蟲為一種在土壤中生存、以微生物和腐爛生物碎片為食、易于繁殖的小型整體模式生物，具有結(jié)構(gòu)簡單、遺傳背景清晰、生命周期短、易于實驗室培養(yǎng)等優(yōu)勢，使得其成為有些的體內(nèi)藥物篩選模型。利用秀麗隱桿線蟲建立的一些模型，被廣泛用在實驗室里。
在實驗室的遺傳學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、分子生物學(xué)的研究中使用秀麗隱桿線蟲進行研究具有很多優(yōu)勢，首先秀麗隱桿線蟲的結(jié)構(gòu)簡單、身體透明、易于鏡下觀察、實驗可操作性強。秀麗隱桿線蟲的生命周期也比較短，一般2~3周，多數(shù)以雌雄同體形式存在，易于培養(yǎng)繁殖，3d可繁殖一代，容易保持基因突變的可遺傳性，而且能夠冷凍保存。這些特點使其成為抗衰老藥物篩選的理想動物，利用秀麗隱桿線蟲建立藥物篩選模型可以用于抗衰老的化合物的篩選。有研究者用秀麗隱桿線蟲篩選抗衰老藥物，篩選了8.8萬個化合物，發(fā)現(xiàn)115個化合物能延長秀麗隱桿線蟲的壽命，有4個化合物是5-羥色胺受體抑制劑，它們能使秀麗隱桿線蟲的壽命延長22%－30%。
而且秀麗隱桿線蟲的全基因組序列已知，大量突變體線蟲株可以方便地從秀麗隱桿線蟲遺傳學(xué)中心(CGC)獲得。秀麗隱桿線蟲整體動物與人類基因保守性較高，體內(nèi)有很多與人類相似的信號通路。有研究也證實，線蟲的基因中有大約42%與人類疾病基因直接同源，可以構(gòu)建出與人類疾病相似的模型。
秀麗隱桿線蟲對毒性物質(zhì)的反應(yīng)敏感性也與哺乳動物具有一致性等優(yōu)點，在化學(xué)藥物的毒性評價上，也具有良好效果。由于線蟲是整體動物，對于一些從復(fù)方中藥或中藥有效部位粗提物可直接進行化合物活性篩選或毒性評價，免于細(xì)胞篩選對樣品的限制，具有經(jīng)濟、快速的特點。秀麗隱桿線蟲的種種優(yōu)點，已使其成為繼果蠅之后的又一分子生物學(xué)和發(fā)育生物學(xué)領(lǐng)域的經(jīng)典模式動物。現(xiàn)在人們在長期尋找藥物的實踐過程中，建立了大量用于新藥篩選的各類藥物篩選模型。目前常用的主要有建立在組織器官水平、細(xì)胞及亞細(xì)胞水平，分子和酶靶點水平上的藥物篩選模型，美迪西提供藥物篩選服務(wù)。
據(jù)報道，有研究者首次用糞腸球菌感染秀麗隱桿線蟲，建立了體內(nèi)抗菌藥物篩選方法，與體外抗菌篩選方法相比存在一些優(yōu)點，如能發(fā)現(xiàn)具有抗菌活性的前藥，發(fā)現(xiàn)降低細(xì)菌毒力或感染性的化合物；發(fā)現(xiàn)能抑制細(xì)菌體內(nèi)繁殖的化合物；發(fā)現(xiàn)增強免疫活性的化合物。而且這種模型還能同時評價被篩化合物的毒性，并排除藥代動力學(xué)特征較差的化合物。
還有研究者以秀麗隱桿線蟲整體動物為基礎(chǔ)，建立抗甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌感染的藥物篩選模型，并篩選獲得某種化合物^[1]。該化合物為紅霉素結(jié)構(gòu)類似物，能顯著提高感染線蟲的存活率，但體外無抑菌活性。與青霉素類藥物聯(lián)合用藥時，具有明顯的增效作用，而與氨基糖昔類藥物聯(lián)合使用，則未見增效作用。
雖然利用秀麗隱桿線蟲建立藥物篩選模型來進行化合物活性篩選存在著一些優(yōu)勢，但是只能將其作為藥物初篩的手段來看待。畢竟該模式生物與人類在生理和病理等方面存在差異，因此需要正確認(rèn)識秀麗隱桿線蟲在藥物篩選中的優(yōu)勢與不足，明確篩選的目的和范圍。
[1] 基于秀麗隱桿線蟲耐藥菌感染模型篩選活性化合物[J].